29. listopada obilježava se Svjetski dan moždanog udara, godišnja prilika za podizanje svijesti o moždanom udaru i potrebi za učinkovitijom prevencijom i strategijama liječenja.
Moždani udar je glavni uzrok smrti i -trajne invalidnosti u cijelom svijetu. Široko se klasificira na ishemijski i hemoragijski moždani udar, pri čemu ishemijski moždani udar čini većinu slučajeva. Ishemijski moždani udar nastaje kada je cerebralni protok krvi prekinut, što rezultira kaskadom staničnih i molekularnih događaja koji mogu uzrokovati ozljedu neurona i oštećenje moždanog tkiva.
Patofiziologija i liječenje ishemijskog moždanog udara
Ishemijski moždani udar pokreće složen niz patoloških odgovora unutar neurovaskularne jedinice (NVU), uključujući ekscitotoksičnost, oksidativni i nitrozativni stres, upalu i smrt neuronskih stanica. NVU se sastoji od neurona, glija stanica, vaskularnih stanica kao što su endotelne stanice, periciti i glatke mišićne stanice, kao i okolni izvanstanični matriks i bazalna membrana. Ove komponente međusobno djeluju kako bi regulirale cerebralni protok krvi, izmjenu hranjivih tvari, čišćenje metaboličkog otpada i održavanje homeostaze mozga.
Nakon cerebralne ishemije, opseg ozljede varira po zahvaćenom tkivu. Ishemijska jezgra sadrži ozbiljno oštećeno tkivo s ograničenim potencijalom za oporavak, dok okolna područja mogu ostati funkcionalno oštećena, ali održiva neko vrijeme. Ovo područje koje se potencijalno može spasiti obično se naziva ishemijska penumbra. Stoga je očuvanje ili obnavljanje penumbre glavni cilj liječenja akutnog ishemijskog moždanog udara.
Trenutačne strategije liječenja primarno su usredotočene na obnavljanje cerebralnog protoka krvi putem reperfuzije. Ovisno o bolesniku i kliničkim okolnostima, ti pristupi mogu uključivati intravenoznu trombolizu i endovaskularnu trombektomiju. Potporno upravljanje krvnim tlakom, glukozom u krvi, tjelesnom temperaturom i drugim fiziološkim parametrima također je važno.
Paralelno, neuroprotekcija ostaje aktivno područje istraživanja. Neuroprotektivne strategije imaju za cilj smanjiti stanične ozljede moduliranjem putova uključenih u ishemijsku kaskadu i potencijalnim poboljšanjem funkcionalnog oporavka.
Farmakološki pristupi
Rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (rtPA) etablirana je trombolitička terapija za prikladne bolesnike s akutnim ishemijskim moždanim udarom. Pospješuje pretvorbu plazminogena u plazmin, olakšavajući razgradnju fibrina i otapanje tromba.
Drugi farmakološki pristupi su istraženi kako bi se smanjila ishemijska ozljeda i poboljšali neurološki ishodi. Edaravone, na primjer, ima antioksidativna svojstva i svojstva hvatanja-radikala- te se u nekim zemljama koristi u liječenju ishemijskog moždanog udara. Dl-3-n-butilftalid (NBP) također je istraživan kao višeciljani neuroprotektivni agens i odobren je za liječenje ishemijskog moždanog udara u Kini.
Razvoj novih terapija za moždani udar i dalje je izazov, osobito zato što obećavajući nalazi pretkliničkih modela nisu uvijek pretočeni u kliničku učinkovitost.
Izazovi u životinjskim modelima ishemijskog moždanog udara
Životinjski modeli važna su komponenta pretkliničkih istraživanja moždanog udara, omogućujući istraživačima da proučavaju mehanizme bolesti i procjenjuju potencijalne terapije. Međutim, prijevod s eksperimentalnih modela na klinički moždani udar ostaje težak.
Jedan od čimbenika koji tome pridonosi jest to što konvencionalni modeli malih-životinja možda neće u potpunosti reproducirati anatomsku, vaskularnu, metaboličku i bihevioralnu složenost ljudskog moždanog udara. Osim toga, razlike u eksperimentalnom dizajnu i krajnjim točkama učinkovitosti mogu otežati izravnu usporedbu pretkliničkih nalaza s kliničkim ishodima.
Velike životinje, osobito neljudski primati (NHP), mogu pružiti komplementarne informacije zbog svoje sličnosti s ljudima u anatomiji mozga, cerebrovaskularnoj organizaciji, metabolizmu mozga i neurološkim funkcijama višeg-reda. Njihove senzorne, motoričke i bihevioralne sposobnosti također omogućuju procjenu neuroloških nedostataka i funkcionalnog oporavka korištenjem krajnjih točaka koje su uže povezane s kliničkom procjenom.
Ove karakteristike čine NHP-ove vrijednim modelom za odabrana pitanja istraživanja moždanog udara, osobito kada je anatomsko i funkcionalno prevođenje važno razmatranje.
Prisys NHP model ishemijskog moždanog udara
Prisys Biotechnologies uspostavio jemakaki model ishemijskog moždanog udarana temelju okluzije srednje moždane arterije (MCAO). Model je osmišljen kako bi reproducirao ključne značajke cerebralne ishemije i omogućio procjenu patoloških ozljeda i funkcionalnih ishoda.
Model može uključivati slikovne i laboratorijske procjene za karakterizaciju ishemije i reperfuzije, kao i neurološke i bihevioralne procjene. Te se procjene mogu koristiti za praćenje promjena u cerebralnoj perfuziji, ozljedi mozga i neurološkim funkcijama tijekom vremena.
Kombinacijom NHP modela s kvantitativnim slikanjem i funkcionalnim procjenama, model pruža platformu za procjenu potencijalnih terapija moždanog udara i istraživanje odnosa između cerebralne ishemije, ozljede tkiva i neurološkog oporavka.
Integriranje slikovnih i funkcionalnih krajnjih točaka
Glavno razmatranje u pretkliničkim istraživanjima moždanog udara je kako procijeniti terapijske učinke na način koji je relevantan za kliničke ishode. Slikovne pretrage mogu pružiti kvantitativne informacije o cerebralnoj perfuziji, razvoju lezija i strukturnim promjenama, dok neurološke procjene i procjene ponašanja pružaju komplementarne informacije o funkcionalnim posljedicama.
Integriranje ovih krajnjih točaka unutar longitudinalnih NHP studija može pomoći u karakterizaciji odnosa između cerebralnog protoka krvi, ozljede tkiva, neuroloških nedostataka i oporavka. Ovaj pristup također može pružiti sveobuhvatniju procjenu terapijske učinkovitosti od oslanjanja na jednu krajnju točku.
Zaključak
Ishemijski moždani udar složena je bolest koja uključuje interakcije između cerebralnog krvotoka, vaskularne biologije, oštećenja neurona, upale i sistemskih čimbenika. Složenost ljudskog moždanog udara predstavlja značajan izazov za pretklinički razvoj lijekova i klinički prijevod.
Odgovarajući životinjski modeli stoga su važan dio istraživanja moždanog udara. Modeli malih -životinja i dalje su ključni za mehaničke studije i-faze studija, dok NHP modeli mogu pružiti komplementarne informacije kada su cerebrovaskularna anatomija, neurološke funkcije, slikovne karakteristike i bihevioralne krajnje točke-kao što je ljudska -od posebnog značaja.
Prisys Biotechnologies'NHP MCAO modelkombinira modeliranje ishemijskog moždanog udara sa slikom, laboratorijskom procjenom i neurološkom procjenom. Integracijom ovih pristupa, istraživanje NHP-a može pružiti dodatne translacijske dokaze za procjenu novih terapija moždanog udara i pomoći u premošćivanju jaza između eksperimentalnih studija učinkovitosti i kliničkog razvoja.
