Snimanje-biodistribucije cijelog tijela u NHP-ovima|125I SPEKT

Razumijevanje gdje se lijek distribuira u tijelu dio je pretkliničkog razvoja lijeka. Farmakokinetika plazme može opisati sustavnu izloženost, ali sama za sebe ne govori ništa o tome kako se spoj širi kroz tkiva ili kako se izloženost-povezana s tkivom mijenja tijekom vremena.

Tradicionalne studije distribucije tkiva odgovaraju na to pitanje terminalnim uzorkovanjem i ex vivo analizom prikupljenih organa. Molekularno oslikavanje nudi komplementarni put: ugradite odgovarajući radionuklid u ispitni predmet, zatim vizualizirajte i kvantificirajte-povezanu distribuciju in vivo i ponovite mjerenje na istoj životinji u više vremenskih točaka.

Slučaj s webinara Prisys BiotechnologiesMolekularno oslikavanje u NHP modelima za translacijski razvoj lijekovailustrira pristup s intravenozno primijenjenim¹²⁵I-označeni ispitni članak u-ljudskim primatima (NHP). Studija je osmišljena kako bi pratila-distribuciju cijelog tijela tijekom vremena i izvela mjerenja razine-organa iz slikovnih podataka.

Slučaj pokazuje kako molekularno oslikavanje dodaje longitudinalnu i prostornu dimenziju konvencionalnom radu biodistribucije, ostavljajući mogućnost potvrde ex vivo otvorenom za studije kojima je potrebna.

Izloženost lijeku nije ravnomjerna u cijelom tijelu. Distribucija u pojedinačne organe i tkiva utječe na farmakološku aktivnost, djelovanje na metu, izvan{1}}izloženost cilja i sigurnost.

To je najvažnije za modalitete čija biološka aktivnost ovisi o lokalizaciji tkiva. Biološki lijekovi, peptidi, antitijela, terapeutici-temeljeni na antitijelima, stanične terapije i radioaktivno obilježeni spojevi često zahtijevaju razumijevanje načina na koji se primijenjeni materijal kreće iz cirkulacije u ciljana i ne-ciljana tkiva.

Konvencionalna plazma farmakokinetika opisuje sustavnu izloženost kroz parametre kao što su Cmax, AUC i klirens. Međutim, koncentracija u plazmi ne predviđa izloženost tkiva. Dva spoja sa sličnim PK profilima u plazmi mogu se vrlo različito distribuirati.

Studije biodistribucije opskrbljuju sloj koji nedostaje odgovarajući na jedno drugo pitanje: kamo odlazi primijenjeni materijal i kako se njegov{0}}signal povezan s tkivom mijenja tijekom vremena?

Konvencionalna studija distribucije tkiva koristi unaprijed definirane terminalne vremenske točke. Životinje se eutanaziraju u svakoj točki, organi se prikupljaju, a količina ispitivanog proizvoda ili radioaktivno obilježenog materijala kvantificira se ex vivo.

Metoda ostaje utemeljena i vrijedna. Omogućuje izravna mjerenja iz prikupljenih tkiva i podržava nizvodni rad koji samo snimanje ne može pružiti, uključujući detaljnu biokemijsku, histopatološku ili staničnu karakterizaciju.

Njegovo ograničenje za uzdužni rad ugrađeno je u dizajn. Svaka životinja općenito daje podatke o tkivu u jednoj krajnjoj vremenskoj točki, tako da vremenski tijek zahtijeva različite životinje na različitim točkama uzorkovanja.

Molekularno oslikavanje mijenja vremensku strukturu eksperimenta. S prikladno radioaktivno obilježenim ispitnim predmetom, isti se subjekt može više puta slikati, stvarajući slijed promatranja umjesto nezavisnih terminalnih mjerenja.

To unutar-predmetnog dizajna daje informacije o prostornoj distribuciji tragača, akumulaciji-povezanoj s organima i promjeni signala tijekom vremena. Slučaj webinara Prisys ilustrira princip s cijelim-tijelom¹²⁵I snimanje u NHP-ovima, opisujući serijsko snimanje u više vremenskih točaka, kvantificiranje-na razini organa i dizajn studije mikrodoza.

Radni tijek ima četiri faze: odabir radionuklida, radiooznačavanje ispitnog proizvoda, in vivo snimanje i kvantitativna analiza slikovnih podataka.

Odabir radionuklida slijedi iz molekularnih karakteristika ispitivanog proizvoda, očekivane biološke kinetike i modaliteta snimanja. Platforma za molekularno oslikavanje predstavljena na webinaru podržava i PET i SPECT radionuklide, uključujući¹⁸F, ⁶⁸ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵ja, i^99mTc. Prezentacijske liste¹²⁵I s fizičkim polu-životom od približno 59,4 dana i navodi peptide, proteine ​​i antitijela među primjenjivim označenim spojevima.

Za dulje{0}}živuće radionuklide kao što su¹²⁵I, SPECT/CT može vizualizirati distribuciju radioaktivno obilježenog materijala preko produženog prozora za promatranje. PET radionuklidi kao što su¹⁸F, ⁶⁸ga,⁶⁴Cu, i⁸⁹Zr nudi različite kombinacije polu{0}}života, osjetljivosti i slikovnih karakteristika te može odgovarati kraćim ili srednjim biološkim vremenskim skalama.

Proizvodnja slike nije krajnja točka. Kvantitativno molekularno oslikavanje ovisi o kalibraciji, protokolima prikupljanja, rekonstrukciji, području--interesa ili segmentaciji organa i pretvorbi izmjerene aktivnosti u biološki protumačivu metriku.

Jedna metrika koja se široko koristi u istraživanju biodistribucije je postotak ubrizgane doze po gramu tkiva (%ID/g). Izražava radioaktivnost-povezanu s tkivom u odnosu na primijenjenu aktivnost i normalizira se na masu tkiva. Tamo gdje su slikovni podaci odgovarajuće kalibrirani i mogu se procijeniti volumeni ili mase organa, %ID/g daje kvantitativni okvir za usporedbu distribucije-povezane s tragačem po organima i vremenskim točkama.

Točnost kvantitacije-izvedene slike ovisi o nekoliko stvari odjednom: radionuklidu, sustavu snimanja, parametrima prikupljanja i rekonstrukcije, korekciji atenuacije i raspršenja, segmentaciji organa, postupcima kalibracije i uvjetima studije. Mjerenja izvedena iz slika stoga treba tumačiti unutar validacijskog okvira pojedinačne studije.

U slučaju webinara korišten je intravenski primijenjen¹²⁵-Označio sam probni članak za istraživanjedistribucija-tkiva cijelog tijelau NHP-ima.

Umjesto prikupljanja tkiva u jednoj krajnjoj vremenskoj točki, snimanje je obavljeno u više vremenskih točaka kako bi se uzdužno pratio radioaktivno obilježeni materijal. Studija je proizvela prostorne informacije o-distribuciji cijelog tijela dok je dopuštala opetovano promatranje istih životinja.

Podaci o slikama korišteni su za procjenu signala praćenja-povezanog s organima i za izračunavanje sadržaja lijeka-na razini organa iz izmjerenog unosa. Slučaj ilustrira distribuciju kroz glavne organe i pokazuje kako molekularno oslikavanje daje i prostorne i vremenske informacije koje samo konvencionalno terminalno uzorkovanje ne može lako pružiti.

Imajte na umu da je ovo predstavljeno kao primjer primjene molekularnog snimanja, a ne kao zamjena za konvencionalnu analizu tkiva. Njegova vrijednost leži u dodavanju longitudinalnog in vivo sloja skupu podataka o biodistribuciji.

¹²⁵Odgovaram biološkim pitanjima koja se protežu kroz kratki prozor slike. Njegov relativno dug fizički-život poluraspada omogućuje praćenje radioaktivno obilježenog materijala tijekom duljeg razdoblja; odgovarajući raspored snimanja i dalje ovisi o farmakokinetici ispitivanog članka i strategiji označavanja.

In vivo molekularna slika dodaje više od slike distribucije lijeka. Njegova znanstvena vrijednost leži u kombinaciji prostornih informacija s ponovljenim mjerenjima.

Prvo, longitudinalno snimanje prati promjene signala-povezanog s tkivom unutar istog subjekta, što smanjuje doprinos varijabilnosti među-životinjama kada se procjenjuju vremenske promjene.

Drugo, slika-cijelog tijela daje prostorni kontekst. Umjesto ograničavanja analize na organe odabrane za terminalno prikupljanje, polje snimanja pokriva širi pogled na to kamo ide radioaktivno obilježeni materijal.

Treće, kvantitativna analiza slike generira mjerenja-na razini organa koja nadopunjuju podatke o koncentraciji u plazmi i konvencionalnim tkivnim koncentracijama. To pomaže kada istraživači trebaju povezati sustavnu izloženost s izloženošću -povezanom s tkivom.

Naposljetku, snimanje može utjecati na dizajn kasnijih terminalnih studija. Longitudinalno snimanje može identificirati organe ili vremenske točke koje zahtijevaju detaljniju ex vivo karakterizaciju, tako da se terminalno uzorkovanje može graditi oko specifičnih bioloških pitanja, a ne unaprijed definiranih pretpostavki.

Ove upotrebe odgovaraju široj ulozi molekularnog oslikavanja u pretkliničkom razvoju opisanom u webinaru, gdje oslikavanje pokriva biodistribuciju, farmakokinetiku, ciljnu angažiranost, farmakodinamiku, procjenu učinkovitosti i procjenu translacijske doze.

Molekularno oslikavanje nije univerzalna zamjena za analizu terminalne biodistribucije.

Mjerenja-izvedena iz slike predstavljaju aktivnost unutar definiranog volumena slike i nose prostornu rezoluciju i kvantitativna ograničenja sustava slike. Imaging također ima ograničenu sposobnost razlikovanja izvanstanične, stanične ili subcelularne lokalizacije obilježenog materijala.

Ex vivo analiza pruža izravna mjerenja tkiva i može se kombinirati s histopatologijom, autoradiografijom, bioanalizom ili drugim testovima-na razini tkiva. Ove metode ostaju neophodne kada je potrebna konačna koncentracija tkiva ili mehanička karakterizacija.

U praksi se to dvoje koristi jedno za drugim ili zajedno. Longitudinalno molekularno oslikavanje karakterizira-distribuciju cijelog tijela i označava organe i vremenske točke koje su važne; ciljana terminalna kohorta zatim daje izravna mjerenja tkiva i dublju mehaničku karakterizaciju.

Integrirani dizajn ove vrste izvlači više informacija iz svake životinje, a istovremeno čuva analitičku snagu ex vivo metoda.

Odabir radionuklida treba slijediti biološko pitanje, a ne samo način snimanja.

Kratkotrajni- PET radionuklidi kao što su¹⁸F odgovara brzim farmakokinetičkim ili procesima-vezivanja receptora. Dugotrajniji- PET radionuklidi kao što su⁸⁹Zr može biti koristan za sporu distribuciju bioloških terapeutika, dok SPECT radionuklidi poput¹²⁵Dajem proširene prozore za promatranje za odgovarajuće označene spojeve.

Platforma opisana u webinaru pokriva cijeli PET i SPECT panel naveden gore. Prezentacija također naglašava da izbor izotopa pripada istoj raspravi kao i karakteristike spoja i namjeravana primjena.

Za NHP studije dodatna razmatranja uključuju stabilnost označavanja, očuvanje biološke aktivnosti matične molekule, specifičnu aktivnost, radiokemijsku čistoću, očekivanu kinetiku tkiva, izloženost zračenju, osjetljivost snimanja i izvedivost ponovljene anestezije i snimanja.

Kvantitativno molekularno oslikavanje povezuje pretkliničko izlaganje s translacijskim-donošenjem odluka.

Webinar predstavlja-snimanje biodistribucije cijelog tijela kao izvor informacija za procjenu izloženosti ciljnog-tkiva, PK modeliranje, alometrijska razmatranja i prvi-{3}}odabir doze za ljude.

Tretirajte te aplikacije kao dio integriranog skupa translacijskih podataka, a ne kao samostalne odrednice kliničke doze. Informacije-izvedene o izloženosti najinformativnije su uz konvencionalnu farmakokinetiku, farmakologiju, djelovanje na cilj, sigurnost i druge nekliničke dokaze.

Translacijska vrijednost svodi se na povezivanje triju dimenzija izloženosti: sistemske izloženosti izmjerene u krvi, prostorne izloženosti promatrane u tkivima i vremenske promjene signala-povezanog s tkivom.

Prisys Biotechnologies uključuje ausluga snimanja biodistribucijeu svoju translacijsku istraživačku platformu NHP, gdje podupire studije biodistribucije, izloženosti CNS-a, ciljanog angažmana, napredovanja bolesti i farmakodinamičke procjene.

Platforma kombinira mogućnosti radiooznačavanja s velikim{0}}PET/CT i SPECT/CT slikanjem životinja. Materijali webinara opisujuProizvodnja PET/SPECT tragačai označavanje malih molekula, peptida, proteina, makromolekula, nanomaterijala i antitijela, uz mogućnosti multimodalnog oslikavanja velikih-životinja.

Unutar NHP studija, molekularno oslikavanje može se integrirati s konvencionalnim farmakološkim i PK/PD procjenama, dodajući komplementarne prostorne informacije bez da svako longitudinalno promatranje ovisi o terminalnom prikupljanju tkiva.

Šira platforma za snimanje Prisys uključuje MRI, CT, DSA i druge kliničke-ekvivalentne modalitete snimanja, koji podržavaju longitudinalnu procjenu u više terapijskih područja.

Molekularno-oslikavanje cijelog tijela daje kvantitativno, longitudinalno očitavanje biodistribucije lijeka kod-ljudskih primata. The¹²⁵I slučaj uPrisysIzvan anatomijewebinarpokazuje kako serijska SPECT slika prati distribuciju radioaktivno obilježenog lijeka u tijelu i generira informacije na-razini organa od istih životinja.

To ne uklanja potrebu za konvencionalnom ex vivo analizom. Dodaje komplementarni sloj prostornih i vremenskih podataka koji jačaju način na koji se tumače i dizajniraju studije biodistribucije.

Za translacijski razvoj lijekova, kombiniranje longitudinalnog snimanja sa sistemskom farmakokinetikom, analizom tkiva i farmakodinamičkim krajnjim točkama daje integriraniji pogled na izloženost lijeku od primjene do ciljnog tkiva.

Kontaktirajte Prisys Biotech