Pretilost je veliki globalni zdravstveni izazov i važan čimbenik rizika zadijabetes tipa 2, kardiovaskularne bolesti i druga kronična stanja. Terapije temeljene na GLP-1 postale su važan terapijski pristup u liječenju pretilosti i dijabetesa tipa 2. Njihovi učinci na metabolizam glukoze, apetit i energetsku ravnotežu također su ih učinili aktivnim područjem pretkliničkog razvoja lijekova.
Što su terapije temeljene na GLP-1?
Peptid -sličan glukagonu-1 (GLP-1) inkretinski je hormon uključen u regulaciju metabolizma glukoze i energetske ravnoteže. Nakon unosa hrane, GLP-1 doprinosi lučenju inzulina ovisnom o glukozi, potiskuje lučenje glukagona, odgađa pražnjenje želuca i potiče osjećaj sitosti.
Agonisti GLP-1 receptora oponašaju aktivnost endogenog GLP-1 i mogu proizvesti dugotrajne farmakološke učinke. Ovisno o proizvodu, te se terapije mogu primijeniti supkutanom injekcijom ili oralno. Primjeri uključuju eksenatid, liraglutid, dulaglutid i semaglutid.
Potencijalne dobrobiti GLP-1 terapija
Agonisti GLP-1 receptora mogu poboljšati kontrolu glikemije i promicati klinički značajan gubitak težine u odgovarajućih pacijenata. Ovisno o specifičnom lijeku i populaciji pacijenata, neke terapije temeljene na GLP-1 također su pokazale kardiovaskularne dobrobiti.
Farmakološki učinci aktivacije GLP-1 receptora protežu se izvan regulacije glukoze. Promjene u apetitu, pražnjenju želuca i unosu energije pridonose njihovom učinku na tjelesnu težinu. Međutim, profil učinkovitosti i sigurnosti razlikuje se među pojedinačnim spojevima, a potencijalne dobrobiti treba procijeniti na temelju specifičnog terapijskog i kliničkog konteksta.
Razmatranja o sigurnosti i razvoju
Gastrointestinalni štetni događaji, uključujući mučninu, povraćanje, proljev, zatvor i nelagodu u trbuhu, među najčešće su prijavljenim učincima agonista GLP{2}}1 receptora. Ostali potencijalni rizici ovise o specifičnom lijeku i populaciji pacijenata i mogu uključivati događaje povezane sa žučnim mjehurom, pankreatitis i druge nuspojave.
Razvoj terapija temeljenih na GLP-1-zahtijeva stoga sveobuhvatnu procjenu farmakokinetike, farmakodinamike, krajnjih točaka povezanih s učinkovitošću i sigurnosti. Pretkliničke studije su važan dio ovog procesa, posebno kada se procjenjuju odnosi između izloženosti i odgovora i učinaka spoja kandidata na metaboličke i fiziološke krajnje točke.
Zašto su neljudski primati relevantni za istraživanje GLP-1?
Neljudski primati (NHP) mogu pružiti korisne translacijske informacije tijekom predkliničkog razvoja terapija temeljenih na GLP-1. Njihove sličnosti s ljudima u anatomiji, fiziologiji, metabolizmu i endokrinoj biologiji mogu biti osobito relevantne kada se procjenjuju terapije usmjerene na metaboličke putove.
NHP modeli mogu se koristiti za istraživanje farmakoloških učinaka na parametre kao što su tjelesna težina, unos hrane, regulacija glukoze, inzulinska osjetljivost i drugi metabolički biomarkeri. Ovisno o modelu i ciljevima studije, ove se procjene mogu kombinirati s PK/PD mjerenjima kako bi se karakterizirao odnos između izloženosti lijeku i farmakološkog odgovora.
NHP također mogu razviti metaboličke fenotipove relevantne za ljudsku pretilost i dijabetes, uključujući povećanu tjelesnu težinu, poremećenu regulaciju glukoze iinzulinska rezistencija. To čini odgovarajuće odabrane NHP modele korisnima za procjenu mogućih terapija u fiziološkom kontekstu koji mogu pružiti komplementarne informacije studijama na glodavcima.
NHP studije u pretkliničkom razvoju GLP-1
Odgovarajuća uporaba NHP-ova ovisi o specifičnom razvojnom pitanju. Probir u ranoj-fazi općenito se provodi korištenjem in vitro sustava i manjih životinjskih modela, dok NHP studije mogu pružiti dodatne informacije kada postane važna-specifična farmakologija vrste, translacijska relevantnost ili integrirana PK/PD procjena.
Dobro-osmišljena NHP studija može uključivati longitudinalna mjerenja tjelesne težine, unosa hrane, parametara glukoze i inzulina, farmakokinetike i farmakodinamičkih biomarkera. Ove krajnje točke mogu pomoći u karakterizaciji veličine i trajanja farmakološkog odgovora i podržavaju odabir doze za kasniji razvoj.
Istraživanje NHP-a trebalo bi nadopuniti, a ne zamijeniti druge pretkliničke modele. Izbor vrste, metabolički model, trajanje studije, krajnje točke i režim doziranja treba odrediti prema mehanizmu djelovanja, modalitetu lijeka i specifičnim ciljevima razvoja.
Zaključak
Terapije temeljene na GLP-1 postale su važna klasa liječenja pretilosti i dijabetesa tipa 2. Njihov razvoj zahtijeva kombinaciju farmakoloških, metaboličkih, PK/PD i procjena sigurnosti u odgovarajućim pretkliničkim modelima.
Studije NHP-a mogu pružiti vrijedne translacijske podatke kada znanstveno pitanje zahtijeva procjenu u vrsti s fiziološkim i metaboličkim karakteristikama relevantnim za ljude. Kada se na odgovarajući način integrira s drugim pretkliničkim pristupima, istraživanje NHP-a može pomoći u karakterizaciji odnosa između izloženosti-odgovora, metaboličkih učinaka i drugih farmakoloških svojstava novih terapija GLP-1.
