Onkolitički virusi proučavani su i razvijani kao nova terapija protiv raka više od 100 godina. Kako onkolitički virusi kao patogeni mikroorganizmi mogu postići dobru učinkovitost uz osiguranje sigurnosti? U usporedbi s tradicionalnim antitumorskim lijekovima, onkolitički virusni lijekovi imaju značajne razlike u mehanizmu djelovanja i pretkliničkom fokusu. Stoga, kako uspostaviti učinkovite metode procjene, odabrati prikladne životinjske modele i osnažiti razvoj lijekova za onkolitičke viruse?
Nedavno je Prisys Biotech podijelio pretklinički farmakološki fokus i analizu slučajeva onkolitičkih virusnih lijekova. Na ovoj stranici sažimamo neka česta pitanja koja podupiru istraživanje.
P1 Koja su ograničenja veličine i broja gena umetnutih u virusni genom? Utječe li modifikacija na biološke karakteristike i stabilnost virusa?
O: Kapacitet virusa povezan je s veličinom njegovog genoma. Što je virusni genom veći, to duži egzogeni gen može nositi. Na primjer, adenovirus može umetnuti do oko 8k egzogenih gena, ali što je veći egzogeni gen umetnut, to je niža njegova učinkovitost ekspresije i virusni titar.
Modifikacija virusnog genoma može utjecati na stabilnost i biološka svojstva virusa, stoga je potrebno ispitati stabilnost i biološka svojstva modificiranog virusa, uključujući ispitivanje stabilnosti virusne okosnice i egzogenih gena.
P2 Koji su mogući razlozi neosjetljivosti tumorske stanične linije na onkolitičke viruse? Koji su vaši prijedlozi za odabir in vivo modela tumora?
O: Mogu postojati mnogi razlozi zbog kojih su tumorske stanice neosjetljive na onkolitičke viruse (OV): razlike u ekspresiji proteina na površini tumora, razlike u abnormalnim signalnim putovima koji OV preferirano inficiraju tumorske stanice, faktori transkripcije specifični za tumor ili nekodirajuće RNA ili promotori, itd. Pri odabiru in vivo modela obično se provodi preliminarni probir in vitro, a modeli tumora koji su osjetljiviji na OV odabiru se na temelju rezultata, ali također mogu postojati slučajevi u kojima in vitro osjetljivi modeli imaju lošu izvedbu in vivo .
Q3. Jeste li provodili eksperimente koji se odnose na različite načine davanja lijeka za onkolitičke viruse in vivo u farmakološkim eksperimentima procjene?
O: Naša platforma ima bogato iskustvo u procjeni učinkovitosti onkolitičkog virusa intratumoralnim i intravenskim ubrizgavanjem. Ako imate bilo kakvih potreba, obratite se našim kolegama iz BD-a.
Q4. Koji je put primjene u slučaju onkolitičkog virusnog liječenja glioma in situ? Kako onkolitički virusi prolaze krvno-moždanu barijeru? Koja je svrha modela ponovnog izazova? Hoće li biti naknadne uprave?
O: U eksperimentu procjene učinkovitosti modela mozga in situ, tehnologija intrakranijalnog ubrizgavanja koristi se za ubrizgavanje onkolitičkog virusa u više točaka u tumoru. Što se tiče načina na koji virusi prolaze kroz krvno-moždanu barijeru, to varira ovisno o virusu, a većina virusa ne može proći kroz krvno-moždanu barijeru. U modelu ponovnog izazivanja, lijek se ne daje nakon druge implantacije tumora. Svrha je proučiti stvara li liječenje onkolitičkog virusa imunitet specifičan za tumor.
P5 Koje su razlike između distribucije tkiva, odvajanja i PK otkrivanja onkolitičkih virusa? Koje čimbenike treba uzeti u obzir prilikom provođenja ove studije?
O: Distribucija onkolitičkih virusa u tkivima uglavnom se fokusira na sigurnost liječenja virusa za pacijente, dok se širenje virusa fokusira na sigurnost izlaganja virusa bliskim kontaktima ili okolini. Otkrivanje PK virusa usredotočeno je na promjene u sadržaju virusa i egzogenog gena u tijelu ili tumoru nakon primjene, što može pružiti referencu za naknadnu ponovnu primjenu. Čimbenici koje je potrebno uzeti u obzir prilikom provođenja ovog eksperimenta uključuju odabir životinjske vrste, put primjene, vrijeme uzorkovanja, osjetljivost qPCR-a itd.
Q6 Kako gledate na utjecaj već postojećih protutijela na učinkovitost onkolitičkog virusa?
O: Već postojeća protutijela odnose se na protutijela koja proizvode pacijenti koji su bili zaraženi ili cijepljeni istim tipom virusa ili cjepivom prije nego što su primili OV tretman. Snaga protutijela induciranih virusom povezana je s njegovom imunogenošću. Vjerojatnije je da će virusi s jakom imunogenošću inducirati više antitijela u tijelu, ali samo mali dio tih antitijela može imati neutralizirajući učinak. Budući da je tijelo vrlo složen okoliš, neizvjesno je kakav će utjecaj na njihovu učinkovitost imati već postojeća protutijela koja se vežu na onkolitičke viruse. Rezultat može biti smanjena učinkovitost, povećana učinkovitost ili izostanak učinka. Obično većina ljudi misli da će već postojeća protutijela smanjiti učinkovitost onkolitičkih virusa, ali postoje i članci koji ističu da već postojeća protutijela mogu poboljšati antitumorsku učinkovitost oHSV-1 (Virusi. 2022. listopad 23;14(11):2327).
Ako ste zainteresirani za naše usluge ili želite saznati više detalja, posjetite našu web stranicu ili nam odgovorite. Veselimo se suradnji s vama na promicanju novog procesa razvoja lijekova!
