Predkliničke PK/PD studije i NHP modeli za razvoj lijekova|Prisys Biotech

Na putu razvoja inovativnih lijekova najvažnije je duboko razumijevanje načina na koji se lijek kandidat ponaša unutar biološkog sustava i učinaka koje proizvodi. Studije farmakokinetike (PK) i farmakodinamike (PD) čine kamen temeljac ovog razumijevanja. Oni ne samo da otkrivaju procese apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja (ADME) lijeka, već također razjašnjavaju složen odnos između koncentracije lijeka i njegovih učinaka, dajući ključne podatke za procjenu sigurnosti i učinkovitosti i optimiziranje režima doziranja. Prisys Biotech, koristeći svoju duboku stručnost u pretkliničkim istraživanjima, posebice svoje vodeće sposobnosti sModeli ne-ljudskih primata (NHP)., nudi visoku-kvalitetuPK/PD istraživačke uslugeglobalnim partnerima, ubrzavajući prijelaz novih lijekova iz laboratorija u kliniku.

Farmakokinetika (PK)je točno definiran kao proučavanje onoga što tijelo čini lijeku, kvantitativno opisujući vremenski tijek lijekaApsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje (ADME). Klinička farmakokinetikaprimjenjuje ova temeljna načela na pojedinačne pacijente, s ciljem optimiziranja režima terapije lijekovima za personaliziranu i preciznu medicinu, čime se maksimiziraju terapeutski ishodi, a nuspojave smanjuju na minimum.

Temeljni ciljevi farmakokinetičkih studija uključuju:

• Povećanje učinkovitosti i smanjenje toksičnosti:Vođenje racionalnog dizajna doziranja i učestalosti na temelju razumijevanja koncentracijskih-vremenskih profila.
• Procjena pacijentove suradljivosti:Praćenje koncentracije lijekova može neizravno odražavati pridržavanje propisanih lijekova.
• Procjena funkcije organa:Metabolizam i izlučivanje lijeka usko su povezani s funkcijom jetre i bubrega; promjene PK parametara mogu ukazivati ​​na funkcionalni status ovih organa.

U pozadini ovih aplikacija je čestojaka korelacijaizmeđu koncentracije lijeka i njegovog farmakološkog učinka. Iako koncentracija lijeka na stvarnom mjestu djelovanja (npr. receptori u određenim tkivima) najizravnije odražava učinak, ta su mjesta obično nedostupna za izravno uzimanje uzoraka. Na primjer, s digoksinom, koji djeluje na miokard, rutinsko uzimanje uzoraka srčanog tkiva je neizvedivo. Srećom, praćenjem koncentracija lijeka u lako dostupnim biološkim matricama poputkrv/plazma(najčešća matrica, vidi sliku . 1-1), urin ili slinu, neizravno možemo zaključiti o izloženosti lijeku na mjestu djelovanja.

Ključni koncept koji podupire ovaj zaključak jeKinetička homogenost. Postulira da, u većini slučajeva, apredvidljivi proporcionalni odnospostoji između koncentracija lijeka u plazmi (ili krvi) i onih u ciljnom tkivu ili receptorskom mjestu (Slika . 1-2). To znači da promjene u koncentraciji lijeka u plazmi odražavaju paralelne promjene u koncentraciji lijeka u tkivu. Kako koncentracija u plazmi raste, koncentracije u većini tkiva rastu proporcionalno, i obrnuto (Slika . 1-3 prikazuje pojednostavljenu ilustraciju).

Kinetička homogenost je temeljna pretpostavka zaklinička farmakokinetikapraksu i razvojpretklinička farmakokinetička studijamodeli. Omogućuje nam određivanje terapijskih prozora (rasponi ciljnih koncentracija) i pragova toksičnosti na temelju lako mjerljivih koncentracija u plazmi. Međutim, ključno je shvatiti da ova pretpostavka ne mora vrijediti za sve lijekove. Određeni lijekovi, zbog svojih fizikalno-kemijskih svojstava (npr. veličina molekule, lipofilnost/hidrofilnost, ionizacija), mogu se akumulirati prvenstveno u određenim tkivima. Digoksin se, na primjer, koncentrira u miokardu, dok se visoko lipofilni lijekovi (poput benzodiazepina) teže akumulirati u masnom tkivu. Razumijevanje ovih karakteristika ključno je za točno tumačenjePK podaci, osobito kod projektiranja i ocjenjivanjapretkliničke PK studije, uključujući i one provedene uNHP modeli, gdje stručni tim tvrtke Prisys Biotech pažljivo razmatra te čimbenike.

Farmakodinamika (PD)usredotočuje se na kvantitativni odnos između koncentracije lijeka i tjelesnog odgovora, obuhvaćajući obojeterapijski učinciineželjene reakcije, uključujući njihov intenzitet i vremenski tijek. Učinci lijekova proizlaze iz interakcije sa specifičnimmete (npr. receptori). Ti su ciljevi široko rasprostranjeni, potencijalno se nalaze na neuronima u središnjem živčanom sustavu (npr. opioidni receptori koji posreduju u analgeziji), na stanicama miokarda (utječu na kontraktilnost) ili čak unutar patogena (npr. antibiotici koji ometaju sintezu bakterijske stanične stijenke).

U pojednostavljenim modelima, koncentracija lijeka na mjestu djelovanja izravno diktira intenzitet farmakološkog učinka (Slika . 1-4). Međutim, stvarni odgovor na lijek moduliran je brojnim čimbenicima, kao što su:

• Gustoća i broj receptora na površini stanice.
• Učinkovitost unutarstaničnih putova prijenosa signala (sustavi sekundarnih glasnika).
• Nizvodni regulacijski mehanizmi koji uključuju transkripciju gena i sintezu proteina.

Ovi složeni biološki čimbenici doprinose značajnominter-individualna varijabilnost u odgovoru na lijeki može dovesti dopotenciranje ili tolerancijana učinke lijeka, uzrokujući varijacije odgovora čak i unutar iste osobe tijekom vremena. Ovo naglašava važnost provođenja rigoroznih mjeraPD studije, osobito u modelima poputNHP-ovikoji bolje oponašaju ljudsku fiziologiju. ThePD uslugekoje nudi Prisys Biotech pomažu klijentima da temeljito razumiju te zamršene odnose.

Ispitivanjem u dovoljno širokom rasponu koncentracija, maksimalni učinak (Emaks) može se odrediti. Iscrtavanje koncentracije lijeka (često logaritamski transformirane) u odnosu na učinak obično daje karakterističnu krivulju (doza-odgovor ili koncentracija-krivulja učinka), otkrivajući graničnu koncentraciju iznad koje se plato učinka postiže (Slika . 1-5).

Uobičajena metrika za usporedbu lijekovapotencijujePola-maksimalne učinkovite koncentracije (EC50), koncentracija potrebna za postizanje 50% od Emax. Kada se uspoređuju dva lijeka, uzima se u obzir onaj s nižim EC50potentniji, što znači da je potrebna manja doza za postizanje iste razine učinka.

Međutim, EC50 isključivo odražava snagu i ne predstavlja u potpunosti kliničku superiornost lijeka, niti obuhvaća informacije poput trajanja učinka. Trajanje učinka je složeniji parametar određen čimbenicima kao što su kinetika vezanja-receptora lijeka i postojanost nizvodne signalizacije.

Tolerancijaodnosi se na pojavu gdje se učinak lijeka smanjuje kontinuiranom primjenom. Tolerancija može proizaći iz PK čimbenika (npr. povećani metabolizam lijeka koji dovodi do nižih koncentracija pri danoj dozi) ili PD čimbenika (npr. smanjenje receptora ili desenzibilizacija koja uzrokuje smanjeni učinak pri istoj koncentraciji). Na primjer, pacijenti na kroničnoj terapiji opioidima za bol često zahtijevaju povećanje doze kako bi se održala analgetska učinkovitost. Tolerancija se može vizualizirati kao pomak udesno na krivulji-učinka koncentracije (Slika. 1-6).Tahifilaksijaje posebna vrsta tolerancije koju karakterizira brzi početak, pri čemu povećanje doze često ne uspije vratiti učinak, iako može biti reverzibilan nakon-vremena bez lijeka.

Klinička razmatranja i vrijednost Prisys Biotech usluga:

Upravljanje tolerancijom:Razumijevanje mehanizama tolerancije ključno je za kliničke strategije. Na primjer, kontinuirana uporaba organskih nitrata (poput nitroglicerina) za anginu može dovesti do tahifilaksije; intermitentno doziranje (npr. "interval-bez nitrata") često se klinički koristi za održavanje učinkovitosti. Za opioide se mora uspostaviti ravnoteža između analgezije, tolerancije i rizika od ovisnosti. Polagana titracija doze ponekad može omogućiti pacijentima razvojfiziološka tolerancijado određenih nuspojava, što omogućuje primjenu viših terapijskih doza. Ovo se razlikuje odpsihička ovisnost(subjektivna žudnja).

Potencija naspram kliničkog izbora:Jačina (EC50) odražava količinu lijeka potrebnu za određeni učinak. Jači lijek nije nužno "bolji"; to jednostavno znači da bi mogla biti potrebna niža doza. Ako se daju dva lijeka naekvipotentne doze(doze koje proizvode isti intenzitet učinka), teoretski bi se trebala promatrati slična primarna učinkovitost. Klinički izbori uključuju sveobuhvatnu procjenu učinkovitosti, sigurnosti, pogodnosti, cijene i drugih čimbenika.

Središnja uloga PK/PD u razvoju lijekova:Integracija PK i PD karakteristika putemPK/PD analiza i modeliranjeje nezamjenjiv u modernom razvoju lijekova. Ova integracija pomaže u predviđanju učinkovitih raspona doza kod ljudi, optimiziranju režima doziranja, razumijevanju odnosa između izloženosti-odgovora i ključno podržavaPrijave novih lijekova za istraživanje (IND)..

Prisys Biotechspecijalizirana za pružanje visoke-kvalitetepretkliničke usluge PK/PD istraživanja. Koristimo napredne analitičke tehnike i različite životinjske modele, s posebnom snagom uModeli ne-ljudskih primata (NHP).koji nude visoku prijevodnu važnost za ljude. Isporučujemo robusnefarmakokinetički parametarodlučnost,farmakodinamičke procjene, analiza biomarkera istudije odnosa PK/PD. Naš stručni tim posvećen je pomaganju klijentima da steknu duboki uvid u svoje potencijalne lijekove, optimiziraju razvojne strategije, umanje rizike i učinkovito podržeIND podnescii kasniji klinički razvoj

Zaključak

Farmakokinetika (PK) i farmakodinamika (PD) dvostruki su stupovi za razumijevanje djelovanja lijekova, usmjeravanje racionalne upotrebe lijekova i poticanje uspješnog razvoja novih lijekova. Precizan i pouzdanPodaci PK/PD studijetemeljni su za donošenje kritičnih razvojnih odluka.

Prisys Biotech, sa svojim specijaliziranim znanjem i bogatim iskustvom upretklinička PK/PD istraživanja, posebno njegove jedinstvene prednosti u korištenjuNHP modeli, stoji kao vaš partner od povjerenja. Posvećeni smo pružanju sveobuhvatnih usluga, od dizajna studije do tumačenja podataka, kako bismo ubrzali vaš vremenski rok razvoja lijekova.

Želite li saznati više o uslugama istraživanja PK/PD tvrtke Prisys Biotech ili razgovarati o vašim specifičnim projektnim potrebama? Kontaktirajte nas danas!