Razvoj novih lijekova može se podijeliti u četiri glavne faze: (1) Otkriće lijeka, (2) Pretkliničke studije, (3) Kliničke studije i (4) Primjena novog lijeka (NDA). Tijekom pretkliničke faze provode se studije farmakokinetike i toksikologije. Ove studije uključuju subjekte na životinjama kao što su štakori, miševi, zečevi i majmuni, zahtijevajući upotrebu jednostavnih formulacija (ne-kliničkih formulacija) za doziranje životinjama. S prvim molekulama lijekova, koje su obično bile male i dovoljno topive, moglo se rukovati jednostavnim formulacijama. Međutim, većina suvremenih molekula lijekova ima slabu topljivost, što tradicionalne formulacije čini neprikladnima. Stoga je potreban razvoj pretkliničkih formulacija (PCF) kako bi se zadovoljile potrebe pretkliničkih istraživanja.
Primarne svrhe ranih pretkliničkih formulacija
Rane pretkliničke formulacije uglavnom se koriste za farmakološke studije, studije farmakokinetike i opće toksikološke studije. Farmakologija istražuje interakcije između lijekova i tijela i služi kao most između farmacije, medicine, temeljne medicinske znanosti i kliničke medicine. Uključuje proučavanje farmakodinamike (PD) i farmakokinetike (PK). PK se fokusira na djelovanje tijela na lijek, uključujući apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje (ADME), kao i odnos između učinaka lijeka i koncentracije u krvi tijekom vremena. PD ispituje učinke i mehanizme djelovanja lijekova na tijelo. Opća toksikologija proučava toksične učinke kemijskih tvari unutar određenih raspona doza tijekom različitih razdoblja izloženosti, uključujući studije akutne i kronične toksičnosti. Ciljevi studija, vrste korištenih životinja, načini primjene, učestalost i trajanje doziranja i drugi čimbenici utječu na strategije za razvoj ranih pretkliničkih formulacija.
Pretklinička istraživanja prvenstveno uključuju životinje kao što su štakori, miševi, psi, majmuni, zečevi i svinje. Najčešće se koriste štakori, miševi, psi i majmuni. Životinje se prema veličini dijele na male životinje (štakori i miševi) i velike životinje (psi, majmuni, zečevi i svinje). Male životinje, poput štakora i miševa, intenzivno se koriste za probir zbog svoje male veličine, brzog razmnožavanja i jednostavnosti modeliranja za studije učinkovitosti. Za predkliničke studije potrebne su velike životinje za predviđanje ljudske farmakokinetike, a najčešće se koriste psi, majmuni i zečevi, osobito štakori.
Psi u pretkliničkim istraživanjima
Osim štakora i miševa, u pokusima se često koriste psi, posebice Beagleovi. Odrasli biglovi obično teže između 7-10 kg, poslušnog su temperamenta, oštrog njuha i sluha i dobro se prilagođavaju različitim okruženjima, što ih čini lakima za upravljanje i dresuru. Njihova mala veličina olakšava eksperimentalne postupke i održavanje, a pokazuju stabilne i izvrsne genetske karakteristike bez nasljednih neuroloških bolesti, dajući ponovljive i dosljedne rezultate u studijama. Biglovi su vrlo otporni, otporni na bolesti, što ih čini idealnim za pokuse. Njihovi organi funkcioniraju dosljedno, a njihova tjelesna temperatura ostaje stabilna, osiguravajući pouzdane odgovore u eksperimentima. Biglovi postižu spolnu zrelost relativno rano (8-12 mjeseci), imaju veliku veličinu legla i nisu agresivni, što pojednostavljuje laboratorijsko vođenje. Njihovo veselo raspoloženje ostaje netaknuto čak i nakon višestrukih pokušaja. Ove osobine čine Beagles najprikladnijim pokusnim psima priznatim od strane međunarodne medicinske i biološke zajednice. Uobičajene metode davanja lijekova pokusnim psima uključuju supkutanu injekciju, intramuskularnu injekciju, intravenoznu injekciju i oralnu sondu.
Majmuni u pretkliničkim istraživanjima
Majmuni se također naširoko koriste u pretkliničkim istraživanjima zbog svoje velike anatomske i genetske sličnosti s ljudima, za razliku od glodavaca poput miševa i zečeva. Majmuni se mogu zaraziti gotovo svim ljudskim bolestima i virusima, što njihovu upotrebu u pretkliničkim ispitivanjima čini preciznijom. Često korišteni pokusni majmuni uključuju makak-jedača rakova i makaka rezus. U 1960-ima pretklinička ispitivanja lijekova na ljudima provodila su se samo na štakorima. Lijek talidomid, namijenjen liječenju jutarnjih mučnina kod trudnica, odobren je nakon testiranja na štakorima. No, to je dovelo do tragičnih posljedica: više od 10.000 novorođenčadi u više od 30 zemalja rođeno je s fokomelijom (teške malformacije udova) zbog nuspojava talidomida. Ova se tragedija dogodila zbog značajnih genetskih razlika između štakora i ljudi. Kako bi spriječile takve tragedije, vlade diljem svijeta podigle su standarde za odobrenja kliničkih ispitivanja lijekova. FDA sada zahtijeva da se lijekovi ili cjepiva testiraju i na glodavcima (poput štakora ili miševa) i na ne-glodavcima (poput pasa i majmuna) prije ulaska u klinička ispitivanja. Slično tome, u Kini, svi novi razvoji lijekova moraju biti potkrijepljeni pouzdanim zaključcima iz studija o ne-ljudskim primatima prije nego što se nastavi s kliničkim istraživanjem.
