Lijekovi nukleinske kiseline mogu uzrokovati toksičnost kroz nekoliko mehanizama, uključujući na-ciljane učinke, uske-ciljane učinke i široke izvan-ciljane učinke. Toksičnost na-ciljanu oznaku odnosi se na pretjeranu farmakološku aktivnost na željenoj meti, dok je toksičnost izvan-ciljane cjeline uglavnom povezana sa strukturom molekule, fizikalno-kemijskim svojstvima, imunološkim interakcijama, vezanjem za proteine plazme, distribucijom i metabolizmom. Budući da su usko{7}}ciljani učinci često specifični-za vrstu i teško ih je pouzdano predvidjeti u životinjskim modelima, dizajn toksikološke studije obično se više usredotočuje na procjenu-ciljanih i ne-specifičnih širokih-ciljanih rizika putem znanstveno odabranih životinjskih vrsta.
Slično malim-molekulskim lijekovima, terapije nukleinske kiseline općenito zahtijevaju nekliničke studije toksičnosti na dvije životinjske vrste: jednoj vrsti glodavaca, poput miša ili štakora, i jednoj vrsti ne{1}}glodavaca, poput psa ili majmuna. Ovaj pristup dviju-vrsta važan je jer lijekovi nukleinske kiseline mogu pokazivati različitu osjetljivost na toksičnost među vrstama i također mogu imati farmakokinetičke profile-ovisne o vrsti zbog umjetnih modifikacija nukleotida. Čak i kada se kratkoročna-toksičnost čini sličnom među vrstama,-dugoročne studije toksičnosti na dvije vrste mogu poboljšati sposobnost otkrivanja potencijalnih štetnih učinaka. Ovaj je pristup dosljedniji s okvirom ICH M3(R2) za male molekule nego s pojednostavljenim pristupom jedne-vrste koji je ponekad dopušten za biološke lijekove prema ICH S6(R1).
Za-procjenu ciljne toksičnosti životinjske vrste treba odabrati na temelju toga mogu li pokazati namjeravanu farmakološku aktivnost lijeka nukleinske kiseline. Ako više vrsta pokazuje farmakološke učinke, treba koristiti i jednu vrstu glodavaca i jednu vrstu ne-glodavaca. Ako je samo jedna vrsta farmakološki relevantna, ta se vrsta može odabrati za-procjenu toksičnosti za cilj. Ako nijedna konvencionalna životinjska vrsta ne može adekvatno modelirati farmakološki učinak, može se razmotriti surogat molekula, iako studije temeljene na surogat-mogu dati ograničene informacije jer se farmakodinamički i toksikološki odgovori mogu razlikovati od onih kliničkog kandidata. Kada su očekivani-ciljani učinci minimalni, programeri se umjesto toga mogu osloniti na pažljivu procjenu biologije cilja i postupno kliničko napredovanje kako bi upravljali preostalim nesigurnostima.
Za široku procjenu toksičnosti izvan-cilje, sam klinički kandidat treba biti testiran, a općenito se preporučuju dvije životinjske vrste kako bi se povećalo otkrivanje potencijalnih nuspojava. Ako obje odabrane vrste pokažu farmakološku aktivnost, toksičnost na-cilju i izvan{3}}cilje može se procijeniti zajedno. Ako je samo jedna vrsta farmakološki relevantna, još uvijek može biti potrebna dodatna ne-relevantna vrsta za procjenu ne-specifičnih van-ciljanih učinaka. Odabir vrste također treba uzeti u obzir poznate učinke klase, strukturne sličnosti s prethodno proučavanim lijekovima nukleinske kiseline i razlike između vrsta u metabolizmu i farmakokinetici. Kada se metabolički ili farmakokinetički profil kandidata bitno razlikuje među vrstama, prednost treba dati modelima koji više nalikuju ljudima; na primjer, ne{10}}ljudski primati mogu bolje odražavati ljudski PK za neke fosforotioatom-modificirane ASO nego miševi.
Općenito, odabir životinjskih vrsta za toksikološke studije lijekova nukleinske kiseline trebao bi se baviti dvjema glavnim dimenzijama: farmakološki posredovanom -ciljanom toksičnošću i -širokom -ciljanom toksičnošću povezanom sa strukturom. Za lijekove koji ciljaju ljudske -specifične sekvence, programeri mogu dizajnirati sekvence koje dijele ljudi i životinje kako bi omogućili farmakološku procjenu u konvencionalnim modelima. Kako polje napreduje, očekuje se da će strategije odabira vrsta postati preciznije korištenjem toksikoloških baza podataka, analize strukturne analogije i novih humaniziranih modela. Znanstveno opravdana i translacijska strategija životinjskog modela stoga je ključna za generiranje pouzdanih nekliničkih podataka o sigurnosti i podržavanje razvoja sigurnih terapeutika nukleinske kiseline.
