U otkrivanju lijekova, in vitro rezultati imaju stvarnu težinu u odabiru kandidata. Biokemijska moć, stanična aktivnost, selektivnost i metabolička stabilnost opisuju kako se molekula ponaša u definiranom sustavu ispitivanja. Ono što ne opisuju je hoće li ta molekula postići odgovarajuću izloženost ili proizvesti farmakološku aktivnost in vivo.
Ekstrapolacija in vitro podataka na in vivo izloženost
Ta je razlika važnija jer programi prelaze konvencionalne male molekule u antitijela, konjugate antitijela-lijekova (ADC), peptide i oligonukleotidne terapeutike.
In vitro testovi karakteriziraju jedan po jedan biološki ili fizikalno-kemijski proces, pod kontroliranim uvjetima. Dispozicija lijeka in vivo odražava kombinirani učinak apsorpcije, distribucije, metabolizma, izlučivanja, izloženosti tkiva, ciljanja i farmakodinamike. Koliko svaki od njih doprinosi značajno varira između modaliteta lijeka.
Modalitet-Specifična dispozicija
Mikrosomalna stabilnost jetre sama po sebi slaba je zamjena za sistemski klirens. Bubrežna i žučna eliminacija, aktivnost prijenosnika, intestinalni metabolizam, vezanje za proteine plazme, distribucija u tkivima i oralna apsorpcija oblikuju promatrani PK profil. Stabilnost hepatocita dodaje drugi skup podataka, ali mehanizmi ekstrahepatičnog čišćenja ostaju izvan oba testa.
Terapeutika antitijelima nalazi se u drugom okviru. Njihovo raspoređivanje općenito nije određeno metabolizmom posredovanim CYP-; sustavna izloženost i farmakološka aktivnost umjesto toga su pod utjecajem recikliranja FcRn-a, ciljanog-klirensa, distribucije u tkivu, ciljne ekspresije i molekularnih svojstava. Dugi poluživot-plazme kompatibilan je sa slabom pokrivenošću cilja na mjestu djelovanja.
ADC slažu nekoliko varijabli jednu na drugu. Nakon doziranja, izloženost antitijelima, stabilnost konjugata, cijepanje poveznice, omjer-na-antitijela (DAR), otpuštanje korisnog tereta i stvaranje metabolita kreću se u isto vrijeme. Ukupna antitijela jedan je broj u skupu koji također uključujenetaknuti ADCi njegove farmakološki relevantne vrste, te ne može zamijeniti druge.
Peptidi i oligonukleotidi nailaze na verzije istog problema. Polu{1}}život peptida ovisi o enzimskoj razgradnji, bubrežnom klirensu, vezanju proteina i molekularnom dizajnu, a duži polu{2}}život u plazmi ne osigurava proporcionalno produljenje farmakodinamičke aktivnosti. Za oligonukleotide, koncentracija u plazmi često prati farmakološku aktivnost manje od distribucije u tkivu, unutarstanične izloženosti i kontinuirane modulacije ciljane RNA ili proteina.
Integracija PK s krajnjim točkama PD
Posljedica za dizajn studije je jednostavna:PK podatke treba čitati zajedno s dvije stvari, gdje lijek djeluje i koje su molekularne vrste farmakološki relevantne.
Pretklinički programi dakle čitajuPK uz PD krajnje točke, izloženost tkiva, biomarkeri, ciljani angažman i funkcionalni ishodi. Gdje ih program treba, longitudinalno snimanje i kvantitativna procjena ponašanja dodaju očitanja progresije bolesti, odgovora tkiva, distribucije lijeka ili funkcionalnih promjena. Translacijska istraživačka platforma Prisys ne-ljudskih primata (NHP) kombiniraNHP modeli bolestis farmakologijom, PK/PD evaluacijom, slikanjem i drugim krajnjim točkama studije, veličine prema ciljevima svakog pretkliničkog programa.
Integrirane studije postavljaju teže pitanje od toga proizvodi li kandidat vidljiv učinak na životinjskom modelu. Testiraju kako je izloženost,ciljani angažman, farmakodinamika, učinkovitost i sigurnostpovezuju jedan s drugim, te izlaze na površinu translacijskih nesigurnosti prije kliničkog razvoja.
In vitro podaci ostaju temelj otkrića lijekova. Ono što pretklinička istraživanja moraju utvrditi je veza između tih nalaza i in vivo izloženosti i farmakoloških učinaka.
