Za konvencionalni program malih molekula ili antitijela, početna doza u ispitivanju prvog na čovjeku (FIH) obično se razmatra u odnosu na masovnu dozu, sistemsku izloženost, farmakologiju i toksikologiju. Radiofarmaceutski razvoj dodaje još jednu varijablu: primijenjena aktivnost određuje koliko je zračenja dostavljeno tumoru i zdravim tkivima.
zaterapija aktinijem-225 (Ac-225)., relevantno pitanje stoga nije samo koliko spoja dospijeva u optjecaj. Istraživači također trebaju procijeniti gdje se radioaktivno obilježeni materijal nakuplja, koliko dugo ostaje u svakom organu i koja bi apsorbirana doza zračenja mogla rezultirati. Odnosi između doza tumora i organa važan su dio ove procjene, ali se razmatraju zajedno s farmakologijom, toksičnošću, proizvodnjom i drugim nekliničkim dokazima.
Predkliničkimolekularno oslikavanjemože pružiti dio ovih dokaza. Ciljni vektor može se obilježiti prikladnim radionuklidom za snimanje i pratiti serijskim PET ili SPECT snimanjem kod primata koji nisu ljudi (NHP). Dobiveni podaci o vremenu i aktivnosti na razini organa mogu se koristiti za procjenu vremena boravka i podrškedozimetrijakalkulacije. Ti se podaci zatim mogu skalirati na referentni ljudski model kako bi se dala informacija o početnoj procjeni aktivnosti Ac-225.
Ovaj je članak treći u nizu koji se temelji naPrisys Biotech webinar o molekularnom oslikavanju. Opisani prethodni članakbiodistribucija cijelog tijela u NHPkorištenjem serijskih snimanja i %ID/g mjerenja. Ti podaci o distribuciji mogu poslužiti kao ulaz za radni tijek dozimetrije, pod uvjetom da su tragač, kemija označavanja, kvantifikacija slike i terapeutski konstrukt dovoljno usporedivi za namjeravanu analizu.
Zašto je za doziranje radiofarmaka potrebno više od PK plazme
U konvencionalnom razvojnom programu, sigurnosne granice temeljene na izloženosti često se izvode iz PK parametara plazme kao što su površina ispod krivulje (AUC), maksimalna koncentracija i klirens, zajedno s toksikološkim nalazima. Radiofarmaci zahtijevaju dodatnu procjenu aktivnosti povezane s tkivom i doze zračenja.
Ac-225 je alfa-emisioni radionuklid s fizičkim poluživotom od približno 10 dana. Alfa čestice imaju kratak domet u tkivu, općenito reda veličine nekoliko promjera stanica, i polažu svoju energiju blizu mjesta raspada. Kao rezultat toga, biološki učinak snažno ovisi o mjestu i vremenu zadržavanja radionuklida. Organi koji ograničavaju aktivnost mogu uključivati bubrege, jetru, koštanu srž ili žlijezde slinovnice, ovisno o ciljanom vektoru, kelatoru, formulaciji, načinu primjene i biološkoj dispoziciji.
Prije nego što se pacijent liječi, razvojni tim treba procjenu raspodjele aktivnosti tijekom vremena u organima relevantne za učinkovitost i sigurnost. U praktičnom smislu, to zahtijeva krivulje vrijeme-aktivnost za ciljno tkivo i organe koji su pod rizikom. Studije terminalnog tkiva mogu pružiti izravna mjerenja, ali svaka životinja općenito daje podatke iz jedne planirane vremenske točke. Cjelodnevni tečaj stoga zahtijeva nekoliko terminalnih grupa, a na mjerenja utječe varijabilnost među životinjama.
Slike velikih životinja dodaju longitudinalnu in vivo komponentu. Ne uklanja potrebu za izravnim mjerenjima tkiva, ali može pokazati kako se aktivnost povezana s organima mijenja tijekom vremena kod istog subjekta.
Kako se izvodi dozimetrija temeljena na slikama
Opći pristup je korištenje slikovnog radionuklida na istom ili blisko podudarnom ciljanom vektoru koji će nositi terapeutski radionuklid. Daje se označeni ispitni proizvod, često u obliku traga u obliku mikrodoza, a životinje se podvrgavaju serijskom PET ili SPECT snimanju.
Izbor modaliteta snimanja i radionuklida ovisi o biološkoj kinetici vektora. Kratkotrajni izotop može biti prikladan za malu molekulu s brzom distribucijom i uklanjanjem. Dugotrajniji izotop može biti potreban za antitijelo ili drugi vektor sa sporijim unosom i zadržavanjem u tkivu.
Serijske slike se obrađuju za procjenu aktivnosti u unaprijed definiranim organima ili regijama od interesa. Dobiveni podaci o aktivnosti na razini organa iscrtavaju se tijekom vremena i integriraju kako bi se procijenilo vrijeme boravka. Vrijeme zadržavanja se zatim kombinira s karakteristikama fizičkog raspada i podacima o emisiji namjeravanog terapeutskog radionuklida, kao što je Ac-225, unutar modela apsorbirane doze.
Procjene NHP-a mogu se naknadno skalirati na referentni ljudski model. Ovaj korak uzima u obzir razlike u tjelesnoj masi, masi organa i, ovisno o modelu, druge anatomske parametre. Izlaz je procijenjena apsorbirana doza po jedinici primijenjene aktivnosti za organe uključene u model. Može se koristiti za usporedbu izloženosti ciljnog tkiva s izloženošću u organima koji mogu ograničiti aktivnost liječenja.
Izračun nije neovisan o biološkim pretpostavkama. Ovisi o kvaliteti slikovnih podataka, segmentaciji organa, kalibraciji, odabranom kinetičkom modelu, odnosu između slikovnog tragača i terapijskog konstrukta te tretmanu nesigurnosti tijekom interspecies skaliranja.
Studija slučaja: serijski NHP SPECT i projekcija doze Ac-225
Projekcija doze za ljude i dozimetrija organa: serijska SPECT slika u NHP s Ac-225
Kako serijska molekularna slika u primata osim ljudi može podržati dozimetriju organa i projekciju početne aktivnosti Ac-225?
U ovoj studiji slučaja s Prisys Biotech webinara, Prisys opisuje kako serijska SPECT slika može pratiti distribuciju radioaktivno obilježenog testnog proizvoda tijekom vremena i pružiti podatke na razini organa za procjenu vremena zadržavanja i modeliranje apsorbirane doze.
Naglasci studije:
- Radioaktivno obilježeni ispitni članak primijenjen intravenozno
- Serijski SPECT prikaz koji se koristi za praćenje distribucije cijelog tijela
- Podaci o vremenu i aktivnosti na razini organa korišteni za procjenu vremena boravka
- NHP podaci skalirani na referentni ljudski model za projekciju aktivnosti Ac-225
Dozimetrija temeljena na slikama može povezati podatke o biodistribuciji s procjenama apsorbirane doze na razini organa. Rezultirajuća projekcija ostaje ovisna o slikovnom surogatu, stabilnosti označavanja, dozimetrijskom modelu, interspecijskom skaliranju i komplementarnim nekliničkim i kliničkim dokazima.
Slučaj izPrisys Biotech Molecular Imaging platforma.
Molimo kontaktirajte:bd@prisysbiotech.com.
Webinar je opisao translacijske istraživačke mogućnosti NHP tvrtke Prisys Biotech iradiokemijai mogućnosti molekularne slike.
U prikazanom slučaju, radioaktivno obilježeni ispitni članak primijenjen je intravenozno na NHP. Serijsko SPECT snimanje je zatim korišteno za praćenje distribucije cijelog tijela tijekom vremena. Podaci o aktivnosti na razini organa analizirani su kako bi se podržao izračun dozimetrije radionuklida, a rezultati NHP-a su skalirani na referentni model ljudske tjelesne težine za projekciju aktivnosti Ac-225.
Isti skup slikovnih podataka može podržati dvije povezane analize. Prva je procjena biodistribucije, koja opisuje signal povezan s organom i može uključivati mjerenja kao što je %ID/g. Druga je dozimetrijska analiza, koja koristi vremenski tijek aktivnosti za procjenu vremena zadržavanja i apsorbirane doze. Ove analize su povezane, ali nisu međusobno zamjenjive. Rezultat biodistribucije nije automatski potvrđena procjena apsorbirane doze, a rezultat dozimetrije ostaje ovisan o pretpostavkama korištenim u izračunu.
Uzdužni dizajn također izbjegava tretiranje svake vremenske točke kao potpuno zasebnog opažanja. Ponovljeno snimanje na istoj životinji može smanjiti doprinos varijacija između subjekata promatranom vremenskom tijeku. Hoće li smanjiti broj terminalnih životinja ovisi o ciljevima studije i o količini potrebne ex vivo potvrde.
Odabir slikovnog surogata
Odabir radionuklida treba slijediti očekivani biološki vremenski tijek i kemiju ciljanog vektora. Istraživački tim treba uzeti u obzir dva odvojena poluživota:
- fizički poluživot slikovnog radionuklida; i
- biološki poluživot obilježene molekule u krvi i tkivima.
Izotop za snimanje mora ostati detektabilan dovoljno dugo da uhvati relevantne faze distribucije i čišćenja. Na primjer, galij-68 ima fizički poluživot od oko 68 minuta. To može biti prikladno za neke brzo distribuirane molekule, ali normalno ne bi uhvatilo kasniju kinetiku antitijela koje cirkulira danima ili tjednima. Dugotrajniji radionuklidi, kao što je cirkonij-89 za PET ili jod-125 za SPECT, mogu se uzeti u obzir za sporije biološke procese kada su kemija označavanja i dizajn studije prikladni. Fluor-18 može biti prikladan za spojeve s bržom kinetikom.
Fizički poluživot samo je jedan dio odluke. Oznaka mora ostati povezana s vektorom tijekom razdoblja koje se modelira, a postupak označavanja ne bi trebao značajno promijeniti distribuciju vektora ili biološku aktivnost. Specifična aktivnost, radiokemijska čistoća, formulacija, stabilnost i odnos između slikovnog konstrukta i terapeutskog konstrukta zahtijevaju procjenu.
Surogat oznaka ne reproducira automatski ponašanje konstrukta obilježenog Ac-225. Razlike u radionuklidu, kelatoru, specifičnoj aktivnosti, molekularnom integritetu ili formulaciji mogu promijeniti distribuciju. Projekcija bi se stoga trebala temeljiti na dokumentiranom obrazloženju usporedivosti, a ne samo na zamjeni izotopa.
Što studija može doprinijeti
Dozimetrijska studija temeljena na slikama može pružiti:
- podaci o vremenskoj aktivnosti na razini organa za ciljno tkivo i relevantne organe;
- procjene vremena zadržavanja i apsorbirane doze po jedinici primijenjene aktivnosti;
- usporedba izloženosti ciljnog tkiva s aktivnošću u organima koja može ograničiti liječenje;
- informacije o biodistribuciji iz istog skupa serijskih slika; i
- informacije koje se mogu uzeti u obzir zajedno s farmakokinetičkim, toksikološkim, farmakološkim i proizvodnim podacima kada se procjenjuje FIH aktivnost.
Vrijednost ovih rezultata ovisi o dizajnu studije i validaciji. Treba ih opisati kao procjene ili projekcije, a ne kao izravna mjerenja buduće doze za pacijenta.
Ono što projekcija ne može sama ustanoviti
Nekoliko izvora nesigurnosti treba ostati vidljivo u tumačenju.
Prvo, projekcija ovisi o pretpostavci da slikovni tragač izvještava o distribuciji terapijskog konstrukta. Razlika u stabilnosti oznake, kelacije, formulacije ili molekularnog integriteta može uvesti neslaganje između snimljenog materijala i budućeg proizvoda Ac-225.
Drugo, Ac-225 se raspada kroz lanac radionuklida kćeri. Nuklearni trzaj tijekom alfa raspada može utjecati na zadržavanje produkata kćeri u kelatoru i može dovesti do preraspodjele nekih produkata kćeri nakon raspada. Prikaz roditeljskog vektora ne opisuje u potpunosti distribuciju svakog izotopa kćeri. Preraspodjela i zadržavanje kćeri stoga zahtijevaju odvojeno razmatranje u dozimetrijskom modelu iu ukupnoj sigurnosnoj procjeni.
Treće, slikanje na razini organa ne može razriješiti mikrometarsku distribuciju energije alfa-čestica unutar tkiva. Dvije regije unutar istog organa mogu primiti različite stanične doze čak i kada se njihova prosječna aktivnost organa čini sličnom. Mikrodozimetrija i stanična lokalizacija zahtijevaju metode izvan rutinskog PET ili SPECT.
Četvrto, skaliranje među vrstama korak je temeljen na modelu. Anatomija i fiziologija NHP-a mogu pružiti koristan kontekst za neke programe, ali odnos između NHP-a i čovjeka nije točan. Mase organa, ekspresija receptora, metabolizam, rad bubrega i imunogenost mogu utjecati na kliničku dispoziciju.
Iz tih razloga, pretkliničku projekciju doze treba tretirati kao ulaz u planiranje FIH-a. Potrebna su klinička slikovna i farmakokinetička mjerenja nakon početne primjene kako bi se procijenilo koliko dobro pretklinička projekcija opisuje biodistribuciju pacijenta i kako bi se precizirale naknadne odluke o aktivnostima.
Zašto uključiti NHP u dozimetrijske studije?
Studije na glodavcima ostaju važne za ranu biodistribuciju, farmakologiju i toksikologiju. NHP mogu dodati informacije kada pitanje razvoja ovisi o anatomiji veće životinje, vaskularnom pristupu, dimenzijama organa, biologiji receptora ili serijskom snimanju u uvjetima bližim planiranom kliničkom postupku.
NHP snimanje može generirati ponovljena opažanja od iste životinje, što je korisno kada se procjenjuje oblik krivulje vrijeme-aktivnost organa. Također može pružiti kontekst cijelog tijela za organe koje je teško procijeniti samo na temelju PK plazme. Ove prednosti ne čine NHP podatke univerzalno superiornima, a vrste bi trebale biti odabrane prema meti, vektoru, terapijskom mehanizmu, očekivanoj kinetici i regulatornoj strategiji.
Studije molekularne slike i dozimetrije u Prisys Biotechu
Prisys Biotech podržava studije molekularne slike NHP koje mogu uključivati odabir radioaktivnih oznaka, označavanje, serijski PET/CT ili SPECT/CT, analizu slike na razini organa i integraciju s PK, biomarkerom, farmakologijom i procjenom sigurnosti. Webinar je opisao radiokemiju, označavanje izotopa, pripremu nakon označavanja, pročišćavanje i postupke kontrole kvalitete.
Odgovarajući tijek rada ovisi o ispitnom članku i razvojnom pitanju. Prije nego što studija započne, tim bi trebao definirati terapeutski konstrukt, surogat slike, kemiju označavanja, očekivani kinetički prozor, organe od interesa, metodu kvantifikacije slike, ex vivo plan potvrde i model koji se koristi za ljudsko skaliranje.
Za Ac-225 program, svrha studije je izgraditi sljedivi lanac dokaza od distribucije radioaktivno obilježenog vektora do vremena zadržavanja i procjena apsorbirane doze. Konačna odluka o aktivnosti mora zatim uključiti te informacije sa širim nekliničkim i kliničkim skupom podataka.
Zaključak
Serijsko molekularno snimanje u NHP-ovima može podržati razvoj projekcije aktivnosti Ac-225 pružanjem podataka o distribuciji na razini organa tijekom vremena. Kada je slikovni tragač dovoljno usporediv s terapijskim konstruktom, ti se podaci mogu koristiti za procjenu vremena zadržavanja i informiranje o izračunima apsorbirane doze nakon skaliranja na referentni ljudski model.
Pristup ima jasne granice. Ne mjeri izravno buduću dozu pacijenta, ne karakterizira u potpunosti preraspodjelu radionuklida kćeri, ne razrješava dozu alfa-čestica u stanici niti eliminira nesigurnost u međuvrstskom skaliranju. Najkorisniji je kao dio integriranog programa koji uključuje radiokemiju, validaciju slike, PK, biodistribuciju, modeliranje dozimetrije, toksikologiju, farmakologiju i ranu kliničku sliku.
Često postavljana pitanja
P: Zašto se koristi surogat izotop za snimanje umjesto samog Ac-225?
O: Ac-225 općenito se ne odabire kao primarni radionuklid za rutinsko kvantitativno snimanje kinetike cijelog tijela. Surogat slikovni izotop na istom ili blisko podudarnom vektoru ciljanja može pružiti podatke o vremenu i aktivnosti potrebne za dozimetrijski model. Odnos između surogata i terapeutskog konstrukta mora se procijeniti, a ne pretpostavljati.
P: Kako se NHP slikovni podaci prilagođavaju ljudima?
O: Krivulje organa vrijeme-aktivnost su integrirane za procjenu vremena boravka. Karakteristike raspada i emisije terapijskog radionuklida zatim se primjenjuju u modelu apsorbirane doze. Rezultirajuće NHP procjene skaliraju se na referentni ljudski model pomoću parametara kao što su tjelesna masa i masa organa, zajedno s pretpostavkama odabranog modela.
P: Koji je izotop za snimanje prikladan za surogat?
O: Izbor ovisi o molekularnoj kinetici, očekivanom prozoru zadržavanja tkiva, kemiji označavanja, načinu snimanja i ciljevima studije. Izotopi kraćeg životnog vijeka mogu odgovarati malim molekulama koje se brzo distribuiraju, dok izotopi dužeg životnog vijeka mogu biti prikladniji za antitijela ili druge vektore koji se sporo distribuiraju. Izotop također mora ostati povezan s vektorom tijekom razdoblja koje se modelira.
P: Može li jedna slikovna studija podržati i biodistribuciju i dozimetriju?
O: Može, ako su raspored snimanja, kalibracija, analiza slike i kvaliteta podataka prikladni za obje svrhe. Iste serijske slike mogu dati podatke o aktivnostima povezanih s organima za biodistribuciju i vremenski tijek potreban za izračune vremena zadržavanja. Ovo su zasebne analize i treba ih zasebno validirati.
P: Koje su glavne neizvjesnosti u projekciji doze Ac-225?
O: Važne nejasnoće uključuju usporedivost slikovnog surogata i terapijskog konstrukta, stabilnost oznake, preraspodjelu radionuklida kćeri, segmentaciju i kalibraciju organa, dozimetrijski model i međuvrstsko skaliranje. Rana klinička slika i farmakokinetika potrebni su za procjenu projekcije u bolesnika.
