Kako validirati farmakokinetički model

Validacija farmakokinetičkog (PK) modela je postupak utvrđivanja je li model prikladan za određenu znanstvenu ili regulatornu svrhu. Model koji je koristan za eksploratorni odabir doze možda neće biti dovoljan da podupre ključnu prilagodbu doze, pedijatrijsku ekstrapolaciju ili predviđanje interakcije lijek-lijek. Validacija se stoga ne može odvojiti od konteksta upotrebe. Središnje pitanje nije je li model "ispravan" u apsolutnom smislu, već jesu li njegove pretpostavke, procjene parametara i predviđanja dovoljno pouzdani za odluku koju namjerava poduprijeti.

Farmakokinetički model opisuje vremenski tijek izloženosti lijeku u biološkom sustavu. Ovisno o cilju, može procijeniti sistemsku izloženost, koncentracije u tkivima, puteve uklanjanja, kovarijabilne učinke, međuindividualne varijabilnosti ili izloženost pod neispitanim režimima doziranja. Uobičajeni pristupi uključuju nekompartmentalnu analizu, kompartmentalno modeliranje, populacijsko farmakokinetičko modeliranje i fiziološki utemeljeno farmakokinetičko modeliranje. Svaki pristup ima različite pretpostavke, zahtjeve za podacima i standarde provjere valjanosti.

Za znanstvenu upotrebu valjanost treba planirati prije nego što se model koristi za podršku odlukama. Trebao bi uključiti procjenu podataka, obrazloženje izgradnje modela, dijagnostičku procjenu, prediktivno testiranje performansi, analizu nesigurnosti i dokumentaciju ograničenja.

Definirajte kontekst uporabe

Prvi korak je precizno navesti za što će se model koristiti. Model namijenjen sažetku opažene izloženosti u studiji faze I zahtijeva drugačiju razinu ispitivanja od modela koji se koristi za preporučivanje doziranja kod oštećenja bubrega ili za predviđanje izloženosti u djece.

Kontekst uporabe trebao bi specificirati namjeravanu populaciju, raspon doziranja, put primjene, analit, dizajn uzorkovanja, krajnju točku i prag odluke. Također treba definirati prihvatljivu razinu pogreške predviđanja. Na primjer, model koji se koristi za rangiranje formulacija kandidata može tolerirati više nesigurnosti od modela koji se koristi za opravdanje smanjenja doze u ranjivoj populaciji.

Jasan kontekst korištenja sprječava pretjerano tumačenje. Mnogi farmakokinetički modeli vrijede samo unutar raspona doza, vremena uzorkovanja, formulacija, populacija i putova predstavljenih u podacima. Ekstrapolacija izvan tih granica zahtijeva dodatno opravdanje.

Procijenite kvalitetu i relevantnost podataka

Validacija modela počinje s podacima. Nijedna dijagnostička metoda ne može spasiti model izgrađen na loše karakteriziranim ili pristranim opažanjima.

Skup podataka treba procijeniti za dizajn studije, točnost doziranja, vrijeme uzorkovanja, izvedbu bioanalitičke analize, podatke koji nedostaju, opažanja ispod granice kvantifikacije, odstupanja od protokola i dosljednost među studijama ili kohortama. Uzorkovanje bi trebalo biti odgovarajuće za karakterizaciju farmakokinetičkih značajki relevantnih za model, kao što su apsorpcija, distribucija, terminalna eliminacija, nakupljanje ili nelinearni klirens.

Za populacijske farmakokinetičke modele skup podataka trebao bi predstavljati kovarijantni prostor od interesa. Ako će se model koristiti kod pacijenata s oštećenjem bubrega, jetre, pedijatrijskim pacijentima, starijim odraslim osobama ili određenim bolesnim stanjem, prateći podaci trebaju uključivati ​​subjekte iz tih skupina ili pružiti branjivu biološku osnovu za ekstrapolaciju.

Za fiziološki utemeljene farmakokinetičke modele, relevantnost podataka također uključuje kvalitetu parametara sustava, in vitro unose, pretpostavke o particiji tkiva, podatke o ekspresiji enzima ili transportera i kliničke podatke koji se koriste za kvalifikaciju.

Razvijte model u skladu s biologijom i dizajnom studija

Razvoj modela ne bi se trebao oslanjati samo na statističko prilagođavanje. Procjene parametara moraju biti biološki prihvatljive, prepoznatljive iz podataka i dosljedne s poznatom farmakologijom.

Za modele farmakokinetike odjeljaka i populacije, to uključuje procjenu modela apsorpcije, broja odjeljaka, strukture klirensa, uvjeta varijabilnosti, modela rezidualne pogreške i kovarijatnih odnosa. Složenost modela treba opravdati podacima i namjeravanom uporabom. Dodavanje parametara može poboljšati prilagodbu uz smanjenje interpretabilnosti ili prediktivne pouzdanosti.

Za nekompartmentalnu analizu također treba provjeriti pretpostavke. Odabir terminalne faze, ekstrapolirano područje ispod krivulje, primjerenost uzorkovanja i pretpostavke o proporcionalnosti doze mogu utjecati na tumačenje. Nekompartmentalna analiza nije oslobođena pretpostavki; on jednostavno koristi manje strukturalnih pretpostavki od modela s odjeljakima.

Za PBPK modele, biološka vjerodostojnost je posebno važna. Model bi trebao opisati svojstva specifična za lijek, parametre specifične za sustav i mehaničke pretpostavke dovoljno detaljno za neovisnu reviziju.

Provjerite implementaciju modela

Prije ocjenjivanja izvedbe predviđanja treba provjeriti implementaciju modela. Pogreške kodiranja, nedosljednosti jedinica, netočni zapisi o dozi, pogrešno dodijeljena vremena uzorkovanja ili pogreške u rukovanju kovarijantom mogu proizvesti naizgled uvjerljive, ali nevaljane rezultate.

Provjera može uključivati ​​neovisni pregled koda, reprodukciju ključnih rezultata, provjere simulacija, usporedbu s analitičkim rješenjima gdje su dostupna i inspekciju ulaznih skupova podataka. Jedinice bi trebale biti dosljedne za koncentraciju, dozu, klirens, volumen, vrijeme, tjelesnu težinu i bioraspoloživost. Ovaj je korak osnovni, ali sprječava mnoge pogreške koje se mogu izbjeći.

Provedite dijagnostičku procjenu

Interna dijagnostika procjenjuje opisuje li model razvojni skup podataka na odgovarajući način. Ove dijagnostike treba tumačiti zajedno, a ne tretirati ih kao popis za provjeru.

Dijagrami dobrog pristajanja obično se koriste za usporedbu opaženih koncentracija s populacijskim i pojedinačnim predviđanjima. Dijagrami reziduala mogu otkriti pristranost tijekom vremena, koncentracije, doze, studije, putanje ili kovarijantne vrijednosti. Uvjetno ponderirani reziduali, normalizirane pogreške distribucije predviđanja ili povezana dijagnostika mogu pomoći u otkrivanju pogrešne specifikacije modela.

Preciznost parametra treba procijeniti pomoću intervala pouzdanosti, standardnih pogrešaka, metoda pokretanja, ponovnog uzorkovanja važnosti uzorkovanja, Bayesovih posteriornih intervala ili drugih odgovarajućih metoda. Loše procijenjeni parametri ipak mogu dopustiti interpolaciju unutar promatranih podataka, ali mogu učiniti predviđanja temeljena na simulaciji nepouzdanima.

Skupljanje treba uzeti u obzir pri tumačenju pojedinačnih empirijskih Bayesovih procjena i povezane dijagnostike. Veliko skupljanje može prikriti pogrešnu specifikaciju modela i oslabiti zaključke na razini pojedinca.

Ocijenite prediktivnu izvedbu

Prediktivne provjere testiraju može li model reproducirati klinički relevantne značajke podataka. Odgovarajuća metoda ovisi o vrsti modela i namjeni.

Vizualne prediktivne provjere uspoređuju promatrane podatke o koncentraciji i vremenu sa simuliranim intervalima predviđanja. Vizualne prediktivne provjere ispravljene predviđanjem korisne su kada studije uključuju različite doze, rasporede uzorkovanja ili kovarijatne distribucije. Posteriorne prediktivne provjere, normalizirane pogreške distribucije predviđanja i dijagnostika temeljena na simulaciji također mogu biti korisne.

Evaluacija bi se trebala usredotočiti na količine relevantne za odluku. Model koji se koristi za doziranje treba procijeniti za metriku izloženosti kao što je AUC, najveća koncentracija, najniža koncentracija, omjer nakupljanja ili vrijeme iznad praga, prema potrebi. Model može odgovarati središnjoj tendenciji podataka o koncentraciji i vremenu, ali još uvijek loše predviđa klinički važne repove distribucije.

Za kategoričke odluke, poput toga hoće li izloženost premašiti sigurnosni prag, kalibracija predviđenog rizika može biti važnija od pogreške prosječne koncentracije.

Koristite vanjsku provjeru valjanosti kada je to moguće

Vanjska provjera valjanosti procjenjuje model u odnosu na podatke koji nisu korišteni za njegovu izradu. Ovo je jedan od najjačih testova izvedbe modela, pod uvjetom da je vanjski skup podataka relevantan za namjeravanu upotrebu.

Vanjski skup podataka može potjecati iz zasebne kliničke studije, neovisne skupine, druge razine doze, drugačije formulacije ili populacije koja nije uključena u razvoj modela. Validacijski skup podataka treba jasno opisati, uključujući razlike u odnosu na razvojni skup podataka. Odstupanja ne treba odbaciti; oni mogu otkriti kovarijate koje nedostaju, učinke formulacije, nelinearnu kinetiku, razlike u ispitivanju, probleme s pridržavanjem ili promjene u farmakokinetici povezane s bolešću.

Vanjska provjera valjanosti nije uvijek moguća, osobito u ranoj fazi razvoja. Kada to nije izvedivo, treba navesti ograničenje i mogu se koristiti alternativni pristupi kao što su unakrsna provjera valjanosti, pokretanje sustava, simulacijska dijagnostika ili prospektivno ažuriranje modela. Ove metode su korisne, ali nisu ekvivalentne neovisnoj vanjskoj validaciji.

Kvantificirajte nesigurnost i osjetljivost

Validirani model trebao bi uključivati ​​procjenu nesigurnosti. Sama točkasta predviđanja rijetko su dovoljna za znanstveno donošenje odluka.

Nesigurnost može proizaći iz procjene parametra, rezidualne varijabilnosti, interindividualne varijabilnosti, strukturnih pretpostavki, kovarijatnih učinaka, pogreške u ispitivanju i ekstrapolacije izvan promatranih podataka. Simulacije bi trebale širiti relevantne izvore neizvjesnosti, a ne predstavljati samo tipična predviđanja.

Analiza osjetljivosti posebno je važna kada predviđanja ovise o slabo poznatim parametrima ili mehaničkim pretpostavkama. U PBPK modelima, to može uključivati ​​osjetljivost na nevezanu frakciju, intrinzički klirens, propusnost, particioniranje tkiva, obilje enzima, aktivnost transportera ili fiziološke parametre. U populacijskim farmakokinetičkim modelima može uključivati ​​osjetljivost na kovarijatne učinke, pretpostavke o apsorpciji ili strukturu rezidualne pogreške.

Cilj je utvrditi koje pretpostavke materijalno utječu na zaključke. Ako se preporuka za doziranje promijeni kada se promijeni prihvatljiva vrijednost parametra, ta bi nesigurnost trebala biti vidljiva.

Procijeniti posebne populacije i puteve primjene

Farmakokinetički model ne treba smatrati valjanim u populacijama ili načinima primjene koji nisu predstavljeni u podacima.

Posebne skupine mogu uključivati ​​pedijatrijske bolesnike, starije odrasle osobe, trudnice, bolesnike s bubrežnim ili jetrenim oštećenjem, kritično bolesne pacijente ili bolesnike s promijenjenim vezanjem proteina, upalom, perfuzijom organa ili aktivnošću prijenosnika. Validacija u tim skupinama može zahtijevati namjenske kliničke podatke, strategije premošćivanja ili mehaničko opravdanje.

Put primjene također je važan. Oralni, intravenski, inhalacijski, intratekalni, intracerebroventrikularni, intranazalni, supkutani i drugi putovi mogu se razlikovati u kinetici apsorpcije, bioraspoloživosti, distribuciji u tkivima i lokalnoj izloženosti. Model razvijen za jednu rutu ne bi se trebao primjenjivati ​​na drugu bez dokaza da su relevantni procesi adekvatno predstavljeni.

Za ciljane pristupe isporuci, kao što je isporuka središnjeg živčanog sustava ili isporuka nos u mozak, sistemske koncentracije u plazmi možda neće biti dovoljne za provjeru valjanosti modela ako se znanstveno pitanje odnosi na izloženost lokalnog tkiva. U tim slučajevima, strategija validacije trebala bi se baviti izmjerenom ili pretpostavljenom izloženošću na mjestu djelovanja, zajedno s nesigurnošću u tom zaključku.

Ograničenja modela dokumenta

Strogo izvješće o valjanosti treba opisati što model može, a što ne može podržati. To uključuje izvore podataka, pretpostavke, procjene parametara, dijagnostiku, validacijske skupove podataka, izvedbu predviđanja, analize nesigurnosti, softver, verziju koda i postupke ponovljivosti.

Ograničenja bi trebala biti konkretna. Na primjer, "model nije validiran iznad 200 mg", "pedijatrijska predviđanja su ekstrapolirana iz alometrije klirensa za odrasle i nisu klinički potvrđena" ili "faza apsorpcije rijetko je uzorkovana, tako da su procjene vremena do maksimalne koncentracije nesigurne." Takve su izjave korisnije od širokih tvrdnji da je model pouzdan.

Jasna dokumentacija omogućuje drugim znanstvenicima, recenzentima i donositeljima odluka da procijene odgovara li model svrsi.

Obranjiv radni tijek validacije farmakokinetičkog modela obično uključuje sljedeće elemente:

• Definicija konteksta:Definirajte kontekst korištenja i kriterije odlučivanja.
• Procjena podataka:Procijenite kvalitetu podataka, relevantnost i pokrivenost predviđene populacije i uvjete doziranja.
• Biološka vjerodostojnost:Razviti biološki prihvatljiv model s parametrima koji se mogu identificirati.
• Provjera implementacije:Provjerite implementaciju skupa podataka, koda, jedinica i modela.
• Interna dijagnostika:Provedite internu dijagnostiku, uključujući analizu reziduala i procjenu preciznosti parametara.
• Prediktivna izvedba:Ocijenite prediktivnu izvedbu koristeći provjere temeljene na simulaciji.
• Vanjska provjera:Testirajte model prema vanjskim podacima kada su dostupni.
• Kvantifikacija nesigurnosti:Kvantificirati nesigurnost i provesti analize osjetljivosti.
• Evaluacija scenarija:Odvojeno procijenite posebne populacije, rute, formulacije i scenarije ekstrapolacije.
• Dokumentacija:Dokumentirajte pretpostavke, ograničenja i postupke ponovljivosti.

Validacija farmakokinetičkog modela znači dokazivanje da je model prikladan za namjeravanu upotrebu. Proces zahtijeva više od dobrog prilagođavanja promatranim podacima o koncentraciji. Zahtijeva relevantne podatke, biološki prihvatljive pretpostavke, provjerenu implementaciju, dijagnostičku procjenu, prediktivne provjere, analizu nesigurnosti i jasnu dokumentaciju granica modela.

Za znanstvene i regulatorne odluke, najjača strategija validacije je ona koja povezuje model izravno s odlukom koju podržava. Model treba procijeniti prema tome predviđa li relevantne metrike izloženosti s prihvatljivom točnošću i nesigurnošću u populaciji, rasponu doza, putu i kliničkom okruženju u kojem će se koristiti.

Kontaktirajte Prisys Biotech

Reference

1. Smjernice za industriju: populacijska farmakokinetika. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA).

2. Fiziološki utemeljene farmakokinetičke analize - Smjernice za format i sadržaj za industriju. FDA.