Terapeutici koji se temelje na RNA (uključujući mRNA, siRNA i antisense oligonukleotide) i endogene RNA molekule moduliraju imunološku signalizaciju domaćina. Kada se prepozna kao molekularni obrasci povezani s patogenom (PAMP) ili molekularni obrasci povezani s oštećenjem (DAMP), RNA pokreće jake urođene imunološke kaskade kroz receptore za prepoznavanje uzorka (PRR), uključujući receptore slične Tollu (TLR 3, 7, 8) i receptore slične RIG-I (RLR).
Ove imunološke aktivacije važne su za ciljnu učinkovitost i antivirusnu obranu, ali nizvodno otpuštanje interferona tipa I (IFN) i proupalnih citokina može značajno promijeniti sustavnu apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje lijeka (ADME). Karakteriziranje ovog međudjelovanja između RNA-posredovane imunomodulacije i farmakokinetičkih (PK) profila u translacijski relevantnim vrstama, posebno neljudskim primatima (NHP), pomaže optimizirati režime doziranja, predvidjeti interakcije lijek-lijek (DDI) i smanjiti kliničku toksičnost.
Utjecaj na apsorpciju lijeka i funkciju crijevne barijere
Urođena imunološka aktivacija izazvana RNA izaziva sustavne i lokalizirane upalne odgovore koji utječu na apsorpciju lijeka kroz sluznicu:
- Integritet epitela:Proupalni citokini, posebno faktor nekroze tumora-alfa (TNF-alfa) i interleukin-6 (IL-6), ugrožavaju proteine uskog spoja u crijevnom epitelu. Rezultirajuće povećanje paracelularne propusnosti može promijeniti brzinu pasivne difuzije istodobno primijenjenih malih molekula.
- Izraz prijenosnika efluksa:Upala mijenja ekspresiju membranskih prijenosnika u gastrointestinalnom traktu. Ekspresija P-glikoproteina (P-gp/MDR1) često je pojačana tijekom upalnih kaskada, što smanjuje neto bioraspoloživost supstrata P-gp promicanjem aktivnog efluksa natrag u lumen.
Učinci na sustavnu distribuciju lijekova i isporuku tkiva
Sistemski upalni medijatori mijenjaju parametre vezanja plazme i regionalnu hemodinamiku, s nizvodnim učincima na lijekfarmakodinamika (PD):
- Pomak vezanja za proteine plazme:Proteini akutne faze poput alfa-1-kiselog glikoproteina (AAG) povećavaju se tijekom sistemskih imunoloških odgovora. Više koncentracije AAG u plazmi povećavaju vezanu frakciju osnovnih lijekova, što smanjuje nevezanu (slobodnu) frakciju lijeka koja je dostupna za prodiranje u tkivo i interakciju s receptorima.
- Hemodinamske i vaskularne varijacije:Vazodilatacija izazvana citokinima i mikrovaskularne promjene preusmjeravaju perfuziju organa. U translacijskim modelima bolesti, kao što su lokalizirani upalni ili autoimuni NHP modeli, promijenjeni regionalni protok krvi značajno utječe na izloženost ciljnog tkiva.
Supresija enzima koji metaboliziraju lijek (CYP450 putevi)
Najjasniji učinak imunološkog odgovora posredovanog RNA na farmakokinetiku lijeka je smanjena regulacija enzima koji metaboliziraju lijekove, prvenstveno superobitelji citokroma P450 (CYP450):
IFN tipa I i povišene razine citokina smanjuju ekspresiju CYP gena na transkripcijskoj razini i ubrzavaju razgradnju mRNA. Smanjena aktivnost glavnih izoformi (npr. CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9) smanjuje intrinzični metabolički klirens. U pretkliničkim modelima s podležećom kroničnom upalom (kao što su NHP modeli kronične opstruktivne plućne bolesti), početna supresija CYP-a može povećati izloženost istodobno primijenjenim lijekovima i povećati rizik od neželjenih učinaka izvan cilja.
Promjene u bubrežnim i jetrenim putovima eliminacije
Proizvodnja citokina posredovana RNA izravno modificira bubrežne mehanizme čišćenja i izlučivanje žuči:
- Izlučivanje putem bubrega:Povišeni TNF-alfa i IL-1beta snižavaju brzinu glomerularne filtracije (GFR) i usporavaju bubrežne transportere organskih aniona/kationa (OATs/OCTs), što odgađa eliminaciju spojeva izlučenih bubrezima.
- Klirens žuči:Hepatička upala mijenja ekspresiju kanaličkih prijenosnika, uključujući pumpu za izbacivanje žučne soli (BSEP) i proteine povezane s rezistencijom na više lijekova (MRPs), te oštećuje bilijarnu eliminaciju lipofilnih lijekova i metabolita.
Translacijski uvidi i aplikacije NHP modela
Procjena PK/PD interakcija posredovanih RNA zahtijeva životinjske modele koji blisko oponašaju ekspresiju ljudskog urođenog imunološkog receptora,unakrsno reaktivni profili citokinai regulacija metaboličkih enzima. Primati koji nisu ljudi nude fiziološku homologiju blisku ljudima u distribuciji TLR/RLR, jetrenoj regulaciji CYP i imunološki posredovanim ADME odgovorima.
Prisys Biotech je integriranNHP farmakologijaplatforma podržava karakterizaciju imunoloških odgovora posredovanih RNA kroz validirane modele relevantne za bolest:
- Ciljani upalni i autoimuni modeli:PK/PD praćenje u složenim NHP modelima, uključujućiPsorijaza, uveitis iEndometriozamodeli.
- Modeli respiratornih i sustavnih bolesti:Procjena plućnog porođaja, lokalne i sistemske kinetike citokina i metaboličkog profila u NHPKOPBmodeli.
- Modeli središnjeg živčanog sustava (SŽS):Bioanaliza i praćenje izloženosti CNS-a u NHP modelima neuropatske boli i CNS-a.
Zaključak i istraživačke mogućnosti
Razumijevanje međudjelovanja između RNA-posredovane imunološke aktivacije i farmakokinetike lijeka ključno je za prevođenje RNA terapeutika i složenih bioloških lijekova u sigurne kliničke kandidate. Prisys Biotech pruža translacijske NHP farmakološke usluge, modele bolesti i bioanalitičku podršku kako bi pomogao razvojnim programerima lijekova da smanje rizik kandidata rano u predkliničkom procesu.
Kako biste saznali više o našim prijevodnim NHP platformama ili razgovarali o dizajnu studija zaPK/PD ili program imunotoksičnosti, kontaktirajte tehnički tim tvrtke Prisys Biotech.
Reference
- Evers, MM, i sur. (2015). Transporteri i citokrom P450 izvor varijabilnosti u farmakokinetici oligonukleotidnih terapeutika.Recenzije napredne dostave lijekova, 87, 12-20.
