Intranazalna primjena lijeka nudi i lokaliziranu izloženost i sustavnu primjenu lijeka. Nosna šupljina služi kao primarni put za udahnuti zrak, koji može nositi čestice, tekućine ili plinove. Osim toga, nos ima dvostruku funkciju: njuh i kondicioniranje udahnutog zraka zagrijavanjem, ovlaživanjem i filtriranjem radi zaštite pluća. Velike i/ili iritantne čestice ili kapljice mogu potaknuti refleksno kihanje, izbacujući ih kako bi se spriječilo taloženje u plućima ili sistemska apsorpcija.
Međutim, uz odgovarajuće formulacije i uređaje za dostavu, lijekovi se mogu apsorbirati lokalno ili ući u sustavnu cirkulaciju preko nosne sluznice, postižući terapijske učinke. Neapsorbirane male čestice mogu dospjeti u pluća, gdje djeluju lokalno, apsorbiraju se sistemski ili se uklanjaju mukocilijarnim djelovanjem ili unosom makrofaga. Tekućine primijenjene intranazalno mogu se ili apsorbirati unutar nosne šupljine ili isporučiti u pluća. Veće udahnute čestice također se mogu ukloniti kroz gastrointestinalni trakt. Te se čestice ili kapljice lijepe za nosnu sluz, trepavice ih guraju prema stražnjem dijelu nosa i na kraju se progutaju u jednjak i želudac. Ovaj mehanizam uklanjanja ne samo da uklanja lijekove iz nosa, već također može dovesti do sustavne izloženosti kroz gastrointestinalni trakt. Stoga je intranazalna primjena put koji uključuje i lokalnu i sustavnu apsorpciju, sposoban za postizanje željenih farmakoloških učinaka, ali također potencijalno dovodi do toksičnih reakcija zbog nenamjernog izlaganja.
Intranazalna primjena lijeka nudi nekoliko prednosti: jednostavna je, neinvazivna i omogućuje većini pacijenata, uključujući one koji imaju mučninu ili povraćaju, samodavanje lijeka. Štoviše, osim izravne nazalne primjene, omogućuje izlaganje lijeka različitim ciljnim mjestima. Na primjer, odobreni sprejevi za nos kao što su kalcitonin i oksitocin postižu sustavne terapeutske učinke, dok se sumatriptan i zolmitriptan mogu primijeniti nazalno za liječenje migrene usmjereno na mozak. Blizina nosne sluznice mozgu olakšava brzo izlaganje lijeka mozgu i/ili cerebrospinalnoj tekućini. Ostali lijekovi u razvoju ciljaju na plućna tkiva intranazalnim davanjem. Zbog relativno velike vaskularne površine, lipofilni lijekovi s molekulskim težinama<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 kDa) i hidrofilni lijekovi, često pokazuju slabu nazalnu apsorpciju, prvenstveno zbog brzog mukocilijarnog klirensa. Neke tvrtke razvijaju mukoadhezive i pojačivače prodiranja kako bi poboljšale apsorpciju takvih lijekova. Još jedan nedostatak intranazalne primjene, unatoč odsutnosti metabolizma prvog prolaza, je taj što je nos metabolički aktivan organ, a neki lijekovi se mogu metabolizirati u nazalnom okruženju. Osim toga, nosna šupljina je izložena vanjskom okruženju i pod utjecajem fizioloških uvjeta, što može rezultirati značajnom varijabilnošću apsorpcije.
Srećom, anatomske i fiziološke sličnosti između životinja i ljudi dopuštaju ekstrapolaciju ishoda studija na životinjama na ljudima. Farmakološka i toksikološka istraživanja na životinjama mogu se koristiti za proučavanje formulacija, veličine čestica, brzina ventilacije, volumena doziranja i/ili mjesta izloženosti kako bi se postigla ciljna izloženost tkiva nakon intranazalne primjene.
Iako su nosna anatomija i fiziologija sisavaca općenito slične među vrstama, postoje neke razlike. Pri davanju lijekova u nosnu šupljinu i tumačenju rezultata toksikoloških studija, moraju se uzeti u obzir razlike među vrstama u strukturi i funkciji nosa. Na primjer, ljudi i primati imaju relativno jednostavne strukture nosnih školjki, dok glodavci, zečevi i psi imaju složenije strukture. Broj i oblik turbinata utječe na karakteristike protoka zraka i, posljedično, na taloženje lijeka. Turbinatne strukture također mogu stvoriti veću površinu, utječući na apsorpciju lijeka.
Višestruki čimbenici, uključujući uređaje za isporuku, volumene, anesteziju i metode primjene, mogu utjecati na intranazalnu apsorpciju lijeka. Životinje koje nisu glodavci s velikim volumenom nosne šupljine mogu se dozirati pomoću štrcaljki ili kliničkih uređaja kao što su pumpe za tekućinu ili inhalatori za suhi prah za intranazalnu primjenu. Studije na životinjama ne nalažu upotrebu kliničkih uređaja identičnih onima korištenim u ispitivanjima na ljudima. Kod pasa i primata jedan tehničar obično sputava životinju dok drugi daje lijek. Psi su općenito lakši za rukovanje i pokazuju dobru podnošljivost, ali rukovanje primatima je izazovnije, s većom vjerojatnošću stresa, što zahtijeva ograničenja dnevnih količina i učestalosti doziranja kao što je prikazano u gornjoj tablici.
Razni čimbenici, uključujući izravan kontakt s uređajima, koncentraciju otopine lijeka, ekstremni pH i hladne tekućine, mogu utjecati na taloženje i apsorpciju lijeka. Ovi kemijski i mehanički čimbenici mogu uzrokovati iritaciju, sekreciju, suzenje, svrbež, kihanje, krvarenje i bol, a sve to može smanjiti apsorpciju lijeka.
Korištenje sprejeva za nos za smanjenje veličine čestica može potencijalno poboljšati apsorpciju lijeka i povećati distribuciju lijeka u plućima. Dodatno, povećanje volumena doziranja može povećati izloženost pluća. Kao što je ranije spomenuto, lijekovi koji se inhaliraju intranazalno mogu dospjeti u mozak preko kavernoznog sinusa, venskih sinusa, stijenki karotidne arterije, krvno-moždane barijere ili limfnih putova/vaskularnih prostora koji okružuju olfaktorni i trigeminalni živac.
Receptori za bol u nosu nisu prekriveni skvamoznim epitelom, tako da intranazalno isporučeni lijekovi gotovo izravno dopiru do slobodnih živčanih završetaka i mogu izazvati iritaciju gornjeg dišnog trakta. Ako lijek ima potencijalne iritativne učinke, potrebno je procijeniti jačinu iritacije.
Što se tiče krajnjih točaka, uz standardne toksikološke zahtjeve kao što su tjelesna težina, konzumacija hrane, klinička opažanja, klinička patologija, oftalmološki pregledi, nekropsija, težine organa i histopatologija, intranazalna primjena lijeka zahtijeva posebne procjene. Na primjer, klinička promatranja trebala bi se posebno usredotočiti na mjesto primjene. Dodatno, objavljeno je da intranazalna izloženost spojevima može utjecati na olfaktornu funkciju, uključujući anosmiju, što zahtijeva procjenu. Mogu se provesti jednostavni olfaktorni testovi, kao što je test traženja hrane ukopan. Postoje i složeniji i osjetljiviji testovi, poput mjerenja negativnih potencijala koje stvara olfaktorni epitel u olfaktornim elektrogramima, slično elektroretinogramima za oči.
Stručnost Prisys Biotecha u intranazalnoj primjeni:
NaPrisys Biotech , imamo veliko iskustvo u intranazalnoj primjeni lijekova u raznimživotinjski modeli , s posebnim naglaskom na cynomolgus majmune. Naš tim koristi napredne sustave isporuke i precizne tehnike doziranja kako bi osigurao točne i ponovljive rezultate u pretkliničkim studijama. Anatomske i fiziološke sličnosti između ovih neljudskih primata i ljudi čine ih idealnim modelom za proučavanje nazalne isporuke i apsorpcije lijekova. Kombinirajući naše duboko razumijevanje intranazalne primjene s našim specijaliziranim znanjem o modelima primata, Prisys Biotech je u jedinstvenoj poziciji da podrži vaše potrebe razvoja lijekova, od istraživanja u ranoj fazi do naprednih farmakoloških i toksikoloških procjena.
